Механизм действия макролидов


Профессор А.И. Синопальников
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

И.А. Гучев

Смоленский военный госпиталь

Антимикробные препараты группы макролидов вот уже более полувека широко используются в клинической практике и зарекомендовали себя, как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с минимальным числом противопоказаний к их назначению. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, все макролиды подразделяются на 14–, 15– и 16–членные, а по происхождению – на природные, полусинтетические и пролекарства.

Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.


Наблюдаемый в последнее десятилетие рост устойчивости ряда возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) к макролидам послужил импульсом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14-членного макролактонного кольца были синтезированы кетолиды (телитромицин).

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды (линкосамиды и стрептограмины) объединяются в группу MLS антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50S-субъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНК-полипептидная цепочка, обусловливая прекращение сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).


Неантибактериальная активность

Макролиды характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Эти особенности, наряду с активностью против Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе, послужили основанием для изучения эффективности препаратов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Резистентность

Применение макролидов обусловливает рост устойчивости S.pneumoniae иS.pyogenes основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП), острого синусита и тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени их действия (происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14, 15 и 16-членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSBфенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК >3264 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Данный механизм характерен для S.aureus, M.pneumoniae, S.pneumoniae,S.pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.

Другой распространенный механизм обусловлен активным выведением препарата (Мфенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, но менее выраженная (МПК=132 мг/л), чем в предыдущем случае. Штаммы, обладающие Мфенотипом, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкосамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S.pneumoniae, S.pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S.aureus, Enterococcus spp.


Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S.pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 2000-2001 гг. варьировала в широких пределах от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).

В то же время устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ПеГАСI. По представленным данным, распространенность устойчивых клинических штаммов S.pneumoniae находится в пределах 4%. В 41,7% случаев устойчивость обусловлена механизмом эффлюкса, в 33,3% метилированием рибосом. Менее благоприятные данные были получены при анализе резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у пациентов московских стационаров в 1998-1999 и 2000-2001 гг. В частности, устойчивость к эритромицину составляла 12,1% и 8,4%, к азитромицину 14,3% и 7,9% соответственно. Отмечена четкая корреляция между потреблением макролидов и динамикой резистентности (Сидоренко С.В., неопубликованные данные).


Несмотря на многочисленные свидетельства повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств отрицательного клинического значения этого феномена немного и касаются они, в основном, бактериемических форм инфекций. Это объясняется следующими причинами: а) в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в амбулаторных условиях, что существенно ограничивает возможности мониторинга резистентности; б) инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к спонтанному излечению; в) у ряда больных макролиды используются в рамках комбинированной терапии (например, вместе с b-лактамами); г) при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.

Неоднородной в различных регионах нашей страны представляется резистентность к макролидам S.pyogenes: от 0% (Южный регион) до 25% (Сибирь). При этом в 89,4% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях она связана с активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей <5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H.pilory.


Антимикробная активность

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительных, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточных возбудителей (табл. 1). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллиночувствительных штаммов S.aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин. В отношении эритромициноустойчивых S.aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джосамицин. Ни один из макролидов (кроме кетолидов) не проявляет активности против метициллинорезистентных штаммов S.aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S.pneumoniae (MLSB фенотип, M фенотип с МПК >8 мг/л) с успехом могут применяться только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C.pneumoniae, L.pneumophila, H.pilory и атипичных микобактерий; азитромицин в отношении M.pneumoniae, L.pneumophila, H.influenzae.

Новый класс антибактериальных препаратов – кетолиды (телитромицин) – характеризуются высокой активностью против S.pneumoniae, других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность против грамотрицательных бактерий сравнима с таковой других макролидов.


Фармакокинетика и фармакодинамика

Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочнокишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джосамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Тmax). Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина.

Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5.

Проникновение в ткани

В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp.,Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.


Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват "неутилизированного" микроорганизмами препарата.

Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочнокишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.

Элиминация

Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.

Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин (до 96 ч), наименьший эритромицин и джосамицин (1,5 ч).


Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечнопеченочной рециркуляции. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина 14гидроксикларитромицин характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.

Ввиду минимальной почечной экскреции (5-10%) у больных с почечной недостаточностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами препаратов.

При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джосамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Антимикробный эффект азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина в отношении H.influenzae зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации. Для остальных макролидов антимикробный эффект описывается, как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 50% временного интервала между последовательным приемом доз. То же правило применимо для названных препаратов и в отношении S.pneumoniae.


Место в антимикробной терапии

Показаниями для применения макролидов являются:

Внебольничная пневмония Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки Инфекции, передающиеся половым путем, инфекции органов малого таза Кокковые инфекции кожи и мягких тканей Токсоплазмоз беременных и новорожденных Атипичные микобактериозы у ВИЧ–инфицированных Офтальмологические инфекции, трахома Острый стрептококковый тонзиллофарингит Острый средний отит (не связанный с H.influenzae–инфекцией) Острый синусит Коклюш Дифтерия Периодонтальные инфекции Лепра Муковисцидоз Шигеллез Бронхиальная астма? Атеросклероз, нестабильная стенокардия? Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам?

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случаях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их альтернативным средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H.pyloriассоциированной патологии (хронический гастрит пангастрит или антральный, язвенная болезнь).


Непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость в настоящее время ограничивают его применение случаями лечения C.trachomatisурогенитальных инфекций беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи (препараты выбора цефалоспорины и фторхинолоны!) и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с другими препаратами (b-лактамами) в рамках эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях очевидны преимущества "новых" макролидов (кларитромицин, азитромицин). Последние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H.influenzae, достигает 53-71%!) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют схожую с амоксициллином эффективность. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числеS.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.piloryассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)диссеминированных инфекций у ВИЧинфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, он же является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей Corynebacterium diphtheriae; профилактика бактериального эндокардита (В связи с нестабильными фармакокинетическими параметрами эритромицин в настоящее время в целях профилактики эндокардита не используется.) в группах риска при непереносимости пенициллинов (обоснованным является применение рокситромицина, создающего относительно высокие сывороточные концентрации). Азитромицин с профилактической целью применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), Plasmodium falciparum, P.vivax в эндемических очагах, а также с целью санации носителей N.meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MACинфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Показаниями для применения спирамицина являются: риск инфицирования плода T.gondii; профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).

Противопоказания и предостережения

Противопоказания

Абсолютные:

Гиперчувствительность немедленного типа

Беременность (кларитромицин)

Относительные (риск/эффект):

Беременность (мидекамицин, рокситромицин, азитромицин)

Грудное вскармливание (азитромицин, кларитромицин, мидекамицин)

Тяжелая печеночная недостаточность (азитромицин)

Беременность и кормление грудью

Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джосамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.

Педиатрия

Макролиды с успехом могут применяться у детей с рождения до 16-летнего возраста. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей до 6 мес., а безопасность таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина не изучались у лиц до 16 лет.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения макролидов, несмотря на наблюдаемое увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности клиренс креатинина (КК)<= 30 мл/мин. С осторожностью следует применять макролиды при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Азитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено. Вероятно безопасен.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасность суспензии у детей в возрасте >=6 мес. Безопасность и эффективность других форм у лиц <16 лет не исследована.

Гериатрия: фармакокинетика у лиц в возрасте 65-85 лет и 18-40 лет не отличается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижения доз при нормальной функции печени и почек не требуется

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: КК>=40 мл/мин изменения дозы не требуется. Более тяжелые нарушения нет данных о безопасности применения.

Джосамицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасен.

Гериатрия: снижения дозы при нормальной функции печени и почек не требуется.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Синдром удлиненного интервала QT мониторинг, применение нецелесообразно.

Кларитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано. Нежизнеспособность плода в опытах на обезьянах и кроликах подтверждена при применении препарата в дозах, в 3-17 раз превышающих максимально рекомендованные для человека. В дозе, в 2 раза превышающей максимально рекомендованную для человека, задержка развития плода приматов.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно.

Педиатрия: оценка безопасности и эффективности у детей до 6 мес. не проводилась.

Гериатрия: возможно незначительное повышение равновесной концентрации без ухудшения переносимости.

Сопутствующая патология: нарушение функции почек (КК<=30 мл/мин) ア печени повышение T1/2, что требует двухкратного снижения дозы или увеличения интервала между последовательными дозами.

Спирамицин

Влияние на плод: отсутствие негативного влияния.

Проникновение через плаценту: концентрация в плаценте в 5 раз превышает сывороточную. Концентрация в крови плода 50% от сывороточной.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно, безопасно в случае отсутствия нарушения функции печени у ребенка.

Педиатрия: применение безопасно.

Гериатрия: данных о влиянии возраста на эффективность и безопасность препарата нет. У лиц старше 75 лет отмечается двухкратное повышение T1/2.

Сопутствующая патология: биллиарная обструкция, выраженные нарушения функции печени возможно замедление выведения (риск нежелательных реакций).

Телитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на животных не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: недостаточные данные.

Гериатрия: специфичных проблем при применении телитромицина не установлено.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени и почек не требуют коррекции доз.

Эритромицин

Беременность: эстолат обратимая гепатотоксичность у 10% беременных (применение не рекомендовано).

Влияние на плод: на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: применение безопасно.

Педиатрия: применение безопасно. У детей первых недель жизни может вызвать пилоростеноз. В данном случае предпочтительно применение 16членных макролидов.

Гериатрия: специфичных проблем при применении эритромицина не установлено.

Сопутствующая патология: сочетанное нарушение функции почек и печени при дозировке 4 мг/сут (редко гепатотоксичность, чаще эстолат); временное снижение слуха, появление желудочковых аритмий, удлинение интервала QT; аритмии, удлинение QT в анамнезе риск аритмий при применении высоких доз.

Взаимодействие

Противопоказанные сочетания

Астемизол терфенадин,

Линкосамиды хлорамфеникол

Повышение сывороточной концентрации, возможность токсического эффекта*

ксантинов (исключая диффилин), карбамазепина, циклоспорина, вальпроевой кислоты, непрямых антикоагулянтов

* Кроме 16членных макролидов

Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующимися с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения препаратов (тяжелая печеночная и почечная недостаточность).

Влияние на степень абсорбции азитромицина оказывают магний или алюминийсодержащие антациды.

Комбинация

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация b-лактамов с высокими дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для "перекрытия" атипичных возбудителей, в отношении которых неэффективны b-лактамы.

Ввиду идентичного механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый в схемы терапии Mycobacterium spp. и Legionella spp.инфекций совместно с кларитромицином, ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

Комбинированное применение макролидов возможно с: b-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином.

Нежелательные лекарственные реакции

Нежелательные реакции, требующие отмены препарата:

Аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко) Острый холестатический гепатит Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии) Псевдомембранозный колит Острый интерстициальный нефрит Обратимое снижение слуха

Нежелательные реакции, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся:

Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи) Боль в месте введения раствора Реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея) Головокружение и головная боль (крайне редко)

Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее характерные нежелательные реакции наблюдаются со стороны желудочнокишечного тракта. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания. При применении джосамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (>=4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 36 ч до 8 суток возможно обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа "torsades de pointes". Крайне редко наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3-4 недель.

Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии Clostridium dificilleассоциированного псевдомембранозного колита, диареи, вагинального или орального кандидоза.

Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их длительном применении или назначении высоких доз. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще, чем в 3% случаев.

Литература:

1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо; 2002

2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998

3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес; 2002

4. Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53: 349-357.

5. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482-492.

6. Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000

7. Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl 1):3-10.

8. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;18:S71-76.

9. Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Anttonen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen Markkola H., Nieminen M.S., for the Clarithromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute nonQwave coronary syndrome. Circulation 2002;105:1555.

10. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl):S17(23).

11. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;13(2):105-122.

12. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443-498.

13. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002;62:1771-1804.

Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

Источник: www.medcentre.com.ua

Антибиотики из группы макролидов

Макролиды – лекарственные препараты, антибиотики, химический состав которых сложен: если быть точнее, это твердые вещества, близкие по своим свойствам к лактонам,   в их  структуре присутствует макроциклицеское лактонное кольцо 

В зависимости от числа атомов углеродов, находящихся в кольце макролиды, различают 14-членные,  к которым относится эритромицин, рокситромин и кларитромицин; 15-членные – азитромицин и 16-членные — мидекамицин, спирамицин, джозамицин.

Основное назначение макролидов  – активность в  отношении внутриклеточных возбудителей, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы и кампилобактерии, также макролиды проявляют активность по отношению к  грамположительным коккам (стрептококкам и стафилококкам).

Механизм действия макролидных антибиотиков

Макролидные антибиотики обладают, как правило, бактериостатическим  эффектом, но при значительном увеличении дозы препарата можно достичь и бактерицидного действия. Подавление размножения бактерий происходит путем торможения синтеза белка в рибосомах. Помимо основного антибактериального эффекта, антибиотики группы макролидов способны улучшать иммунный ответ и оказывать противовоспалительное действие.

Спектр активности антибиотиков группы макролидов

Макролиды относятся к антибиотикам широкого спектра действия. Они проявляют высокую активность в отношении грамположительных кокков (S.pyogenes, S.pneumoniae, S.aureus), в эту группу не входит лишь MRSA. Также антибиотики группы макролидов применяются для эрадикации возбудителей коклюша и дифтерии, легионелл, моракселл, кампилобактерий и листерий. Макролиды часто незаменимы при заболеваниях, вызванных спирохетами, уреаплазмами, хламидиями и микоплазмами. Эффективно применение макролидов и при анаэробной инфекции (кроме случаев инфицирования B.fragilis).

Важно отметить, что азитромицин (относящийся к полусинтетическим препаратам) сильнее других, входящих в группу макролидов, действует на синегнойную палочку.  В свою очередь, кларитромицин превосходит другие препараты по воздействию на  хеликобактер пилори и атипичные микобактерии.

Часть антибиотиков из группы макролидов (азитромицин спирамицин и рокситромицин) проявляют активность против таких простейших, как Toxoplasma gondii и Cryptosporidium spp..

Важно помнить, что ряд микроорганизмов не чувствителен к антибиотикам группы макролидов. К ним относятся бактерии семейства Enterobacteriaceae, Pseudomonas и Acinetobacter.

Фармакокинетика макролидов

Макролиды, после приема внутрь, ведут себя по-разному: всё зависит от вида препарата и присутствия пищи на момент приема антибиотика, которая может уменьшать биодоступность, к примеру,  эритромицина, чуть в меньшей степени влиять на всасывание таких антибиотиков, как азитромицин и рокситромицин. При этом, среди макролидов есть антибиотики, чья фармакокинетика не связана с приемами пищи — кларитромицин, спирамицин и джозамицин.

Связывание с белками плазмы крови  у макролидов  также различается. Наиболее высокие концентрации антибиотика в сыворотке крови наблюдаются после приема рокситромицина, так как более 90% препарата связывается с белками крови. У  спирамицина этот показатель минимальный — 20%.

Распределение в организме антибиотиков группы макролидов происходит путем создания высоких концентраций в тканях организма. Эти препараты способны накапливаться в очаге воспаления и быстро подавлять инфекцию. Наиболее активными макролидами в этом случае  следует считать азитромицин и кларитромицин, которые способны на ранних этапах подавлять воспаление, даже длительно текущее, так как создают высокие тканевые концентрации действующего вещества. При этом следует отметить и положительное влияние препаратов группы макролидов на факторы воспаления, обеспечивающее их прямое противовоспалительное действие этих антибиотиков.

Важным преимуществом антибиотиков группы макролидов является их способность проникать через клеточную стенку, что обеспечивает их активность против внутриклеточных возбудителей, что особенно важно при лечении инфекций, вызванных атипичными возбудителями и ЗППП.

Процесс метаболизма макролидов происходит в свою очередь в основном через печень с участием цитохрома Р-450. Выведение метаболитов осуществляется большей частью с желчью; от 5 до 10 процентов выводится через почки; Т1/2 различается у разных молекул и составляет от 1 часа для медикамицина до 55 часов, свойственных азитромицину.  При циррозе печени период полувыведения у таких препаратов как эритромицин и джозамицин может значимо увеличиваться – назначение данных макролидов при этой патологии требует особых мер предосторожности. При этом почечная недостаточность практически не влияет на период полувыведения макролидных антибиотиков. Исключением являются лишь кларитромицин и рокситромицин.

Антибиотики группы макролидов практически не способны преодолевать гематоэнцефалический и гематоофтальмический барьеры. Гематоплацентарный барьер проходим для макролидов, также они способны проникать в грудное молоко, что накладывает некоторые ограничения на их применение при беременности и кормлении грудью, несмотря на отсутствие тератогенного эффекта.

Нежелательные реакции макролидных антибиотиков

В отличие от других классов антимикробных препаратов нежелательные реакции в период приема антибиотиков, относящихся к группе макролидов,  встречаются довольно редко. Эти лекарственные препараты, как правило, легко переносятся пациентами, включая детей, беременных женщин и престарелых людей.

Ниже перечислен перечень возможных реакций во время прохождения курса антибактериальной терапии препаратами из группы макролидов:

  1. Со стороны желудочно-кишечного тракта: дискомфорт в животе, боли, тошнота, рвота, диарея, которая может быть вызвана эритромицином, так как он способен оказывать прокинетическое действие, стимулируя перистальтику кишечника.  Реже подобные явления наблюдаются при назначении спирамицина и джозамицина.
  2. Нежелательные явления со стороны печени наиболее характерны для эритромицина. По данным исследований, поражения печени при терапии макролидами составляет 3,6 случая на 100 тысяч, так что в целом,  курс антибактериальной терапии считается благоприятным.   Общее недомогание, слабость, боль в животе, редко лихорадка, проявления признаков желтухи – следствие холестатического гепатита. При этом наблюдается АЛТ и АСТ.  Важно отметить, что риск развития гепатотоксических реакций чаще всего возникает на фоне взаимодействия макролидов с другими лекарствами, немало важным показателем в этом случае является  наличие заболеваний печени.
  3. Со стороны центральной нервной системы возможно головокружение, головная боль, очень редко ослабление слуха (при внутривенном введении макролидов в крайне высоких дозах). 
  4. Со стороны сердечно-сосудистой системы  возможно появление изменений на ЭКГ — удлинение интервала QT.
  5. К местным реакциям, вызванных внутривенным применением антибиотиков группы макролидов, можно указать следующие: флебит и тромбофлебит. Здесь важно  учесть, что данные препараты можно вводить только капельно, струйное введение противопоказано.

Аллергические реакции, кожная сыпь, крапивница для макролидов не характерны и возникают в очень редких случаях.

Показания для назначения антибиотиков макролидного ряда

Курс антибактериальной терапии препаратами макролидного ряда назначается пациентам с различными инфекционными заболеваниями:

  1. При инфекциях верхних дыхательных путей: острых синуситах, стрептококковой ангине, остром среднем отите у детей (наиболее высокая активность наблюдается у  азитромицина, который назначается еще и при аллергических реакциях на пенициллин). Отдельно следует остановиться на таком заболевании, как стрептококковый тонзиллофарингит — препараты группы макролидов в этом случае выступают как альтернатива пенициллину, не уступая ему по эффективности подавления очага воспаления, поэтому  их можно назначать пациентам для   профилактики  серьезных осложнений тонзиллофарингита (ревматизма и гломерулонефрита).
  2. При инфекциях нижних дыхательных путей: хронический бронхит в стадии обострения, внебольничная пневмонии, в том числе вызванная атипичными возбудителями.
  3. При «детских инфекциях»: коклюш и дифтерия. В последнем случае назначается эритромицин, который сочетают с антидифтерийной сывороткой.
  4. При инфекционных заболеваниях  кожи и мягких тканей : фурункулез, средняя и тяжелая формы угревого поражения кожи (применяется эритромицин или азитромицин)  и др.
  5. При инфекциях, передающихся половым путем, равно как у женщин, так и у мужчин: сифилис, хламидиоз, уреаплазмоз, микоплазмоз, мягкий шанкр, венерическая лимфогранулема.
  6. При инфекциях ротовой полости, поражающих ткани, окружающие  корни зубов —  периодонтит, периостит.
  7. При лечении кампилобактерного гастроэнтерита, проявляющегося диареей, тошнотой, повышенной температурой и болями в животе, показан эритромицин.
  8. При лечении язвенной  болезни желудка и двенадцатиперстной кишки для эрадикации Helicobacter pylori показано назначение кларитромицина в составе трех- или четырехкомпонентной схемы.
  9. При лечении паразитарных заболеваний человека и животных: для терапии токсоплазмоза наиболее часто используется спирамицин  — природный антибиотик группы макролидов. При криптоспоридиозе предпочтение отдают спирамицину и рокситромицину.
  10.  Для профилактики и лечения таких заболеваний, как микобактериоз, вызванного микобактериями M.avium у пациентов с синдромом приобретенного иммунодефицита. Наиболее эффективными препаратами следует считать в этом случае кларитромицин и азитромицин.
  11. С целью профилактического применения препараты группы макролидов назначают:
  • людьми, имевшим контакт с больными коклюшем назначают эритромицин;
  • пациентам, страдающим ревматизмом,  у которых обнаружена аллергическая реакция на пенициллин, в качестве альтернативы рекомендован эритромицин;
  • при менингококковом носительстве рекомендован спирамицин;
  • в стоматологии – азитромицин и кларитромицин;
  • при проведении деконтаминации кишечника у пациентов, которых готовят к операции на толстой кишке, назначается эритромицин в сочетании с канамицином.

Противопоказания к назначению макролидов

Противопоказаниями при назначении антибиотиков группы макролидов следует считать аллергию к соответствующему препарату; беременность (данное противопоказание актуально кларитромицин, мидекамицин или рокситромицин);  в  период кормления грудью – противопоказаны выше перечисленные антибиотики, а также спирамицин и джозамицин.

Предупреждения

  • В период беременности следует избегать назначения кларитромицина, так как имеются данные о его негативном воздействии на развитие плода. На данный момент нет никакой информации, которая могла бы подтвердить отсутствие негативного действия рокситромицина и мидекамицина, вследствие чего следует отказаться от их применения во время беременности.
  • Не вызывают негативных последствий на плод такие антибиотики макролидного ряда, как джозамицин, спирамицин и эритромицин. Поэтому беременным женщинам курс антибактериальной терапии этими препаратами  не противопоказан.
  • С осторожностью при беременности можно рекомендовать азитромицин.
  • В период кормления грудью антибиотики проникают в грудное молоко, поэтому безопасным у кормящей женщины будет только эритромицин. По азитромицину эти данные отсутствуют, а все остальные антибиотики группы макролидов кормящим женщинам противопоказаны. Во время лечения макролидами грудное вскармливание необходимо приостановить.
  • Детяммакролиды назначаются с 6 месяцев в специальной детской форме. Например, Экомед (азитромицин) выпускается в виде порошка для приготовления суспензии, что делает его применение у детей удобным.
  • Пожилым людям назначения антибактериальной терапии макролидами не несет никакой опасности. Однако, при назначении эритромицина необходимо учитывать его возможное негативное влияние на слух.
  • При нарушении работы почек Т1/2 кларитромицина может быть увеличен до 20 часов (при снижении клиренса креатина менее 30 мл/мин),  а период полувыведения его активного метаболита удлиняется до 40 часов.
  • Т1/2 рокситромицина при снижении клиренса креатина до 10 мл/мин повышается до 13-15 часов. В связи с этим, при почечной недостаточности требуется титрование дозы данных макролидных антибиотиков.
  • при тяжелых нарушениях функции печени следует остерегаться лечения антибиотиками данной группы, поскольку происходит увеличение времени выведения препарата, что может привести к возрастанию риска гепатоксичности. Особо нужно отметить возникновение подобных нежелательных явлений при применении джозамицина и эритромицина.
  • учитывая возможное влияние на увеличение интервала QT, с осторожностью следует отнестись к лечению антибиотиками группы макролидов у пациентов, страдающих заболеваниями сердца. Увидеть изменения в работе сердца позволяет электрокардиограмма.

Информация для пациентов, принимающих антибиотики группы макролидов

Инструкция по применению антибактериальных препаратов, относящихся к группе макролидов, служит основным ориентиром в назначении курса лечения.  Тот или иной препарат следует принимать по назначению лечащего врача, учитывая такие факторы, как наличие хронических заболеваний, общее недомогание, пониженный иммунитет, возраст, беременность, период вскармливания грудью и индивидуальные особенности организма.

Общие правила применения антибиотиков группы макролидов выглядят  следующим образом:

  • принимать макролиды следует внутрь за 1 час до приема пищи или спустя 2 часа после еды. Исключением являются кларитромицин, спирамицин и джозамицин; их можно принимать, не учитывая время приема пищи; эритромицин нужно запивать большим количеством воды (не менее 1 полного стакана);
  • при приготовлении суспензий для детей, рекомендовано придерживаться  прилагаемой инструкции;
  • нельзя без рекомендации врача менять временной интервал между принятием антибиотиков, пропускать или менять дозировку (увеличивать либо уменьшать);
  • если по какой-то причине была пропущена нужная доза, следует как можно быстрее принять ее, но в том случае, если уже подошло время для принятия следующей – этого делать не стоит;
  • необходимо придерживаться назначенного курса терапии и не увеличивать его самостоятельно, не прекращать досрочно прием препарата (особенно важно это учитывать  при стрептококковых инфекциях);
  • при лечении эритромицином необходимо воздержаться на время лечения от спиртосодержащих напитков и препаратов;
  • нельзя совмещать прием макролидов с антацидами.

Основные характеристики и особенности применения различных макролидов

  1. Эритромицин – применяется от 2 до 4 раз в сутки. К особенностям эритромицина следует отнести тот факт, что при приеме препарата внутрь, важно учитывать наличие пищи – она уменьшает биодоступность препарата.  При одновременном применении эритромицина с теофиллином, цизапридом, карбамазепином, дизопирамидом и циклоспарином может наблюдаться повышение концентрации препарата в плазме. При приеме эритромицина часто возникают нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта. Препарат можно применять у беременных и кормящих.
  2. Кларитромицин —  рекомендован пероральный прием 2 раза в сутки; особенностью кларитромицина следует считать его высокую активность в отношении H.pylori, а также атипичных микобактерий. Для кларитромицина характерна более высокая в сравнении с эритромицином биодоступность и степень проникновения в ткани. Данный макролид с осторожностью назначается при почечной недостаточности и не рекомендован к применению у беременных и лактирующих. В педиатрической практике кларитромицин применяется с 6 месяцев. Экоаналог кларитромицина выпускается в таблетках под торговым наименованием Экозитрин.
  3. Азитромицин – применяется 1 раз в сутки, так как имеет очень длительный период полувыведения. Способен накапливаться в тканях в значительных концентрациях, что делает возможным применение азитромицина короткими курсами (3-5 дней). Возможно однократное применение у детей с острым средним отитом и у взрослых при остром урогенитальном хламидиозе. Принимают азитромицин за 1 час до приема пищи или через 2 часа после еды, так как желателен прием натощак. Азитромицин более других макролидов активен против синегнойной палочки и энтеробактерий. Экоаналог азитромицина – Экомед – выпускается в капсулах, таблетках и порошке для приготовления суспензии (детская форма).
  4. Рокситромицин – назначается 1-2 раза в сутки, независимо от приема пищи. В случае наличия у пациента почечной недостаточности стандартная терапевтическая доза должна быть снижена. Терапия рокситромицином переносится легче, чем лечение эритромицином и для него менее характерно взаимодействие с другими лекарствами. Данный антибиотик не следует применять при беременности и в период кормления грудью.
  5. Спирамицин – применяется 2-3 раза в сутки. Женщинам на время приема препарата следует прервать грудное вскармливание.  Этот антибиотик из группы макролидов имеет высокую биодоступность вне зависимости от приема пищи, и создает более высокие, чем эритромицин концентрации действующего вещества в тканях. Обычно препарат хорошо переносится пациентами, кроме того, на данный момент не установлено никаких взаимодействий с другими препаратами. Спирамицин активен в отношении некоторых стрептококков, проявляющих резистентность к 14- и 15-членным макролидам. В отличие от других макролидов, спирамицин может назначаться при токсоплазмозе и криптоспоридиозе.
  6. Джозамицин – принимают внутрь 3 раза в сутки; в отличие от эритромицина джозамицин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта независимо от наличия пищи; данный макролид проявляет активность в отношении некоторых стафилококков и стрептококков, устойчивых к эритромицину; препарат не назначается кормящим грудью.
  7. Мидекамицин – прием 3 раза в сутки, желательно за час до еды. Терапия этим антибиотиком группы макролидов хорошо переносится пациентами; взаимодействие с другими препаратами не выявлено; противопоказан кормящим и беременным женщинам.
  8. Мидекамицина ацетат – производное от мидекамицина, которое отличается более высокой антибактериальной активностью и биодоступностью; принимается 3 раза в сутки, противопоказания аналогичны мидекамицину.

Источник: www.ecoantibiotic.ru

Антимикробный эффект макролидов обусловлен нарушением синтеза белка на рибосомах микробной клетки. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в высоких концентрациях способны действовать бактерицидно на β-гемолитический стрептококк группы А, пневмококк, возбудителей коклюша и дифтерии.

Механизм действия макролидов связан с торможением биосинтеза белка рибосомами бактерий (нарушается образование пептидных связей между аминокислотами и пептидной цепью, клетка перестает расти и размножаться, т.е. возникает бактериостаз). Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим пептидил-трансферазным центром (P-site) рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление комплекса пептидил-тРНК (представляющего собой растущую пептидную цепь) от рибосомы. При этом нарушается цикличность последовательного присоединения пептидной цепи к пептидил-трансферазному центру (P-site) и акцепторному аминоацил-тРНК-центру (A-site) 50S-субъединицы, то есть ингибируются реакции транслокации и транспептидации. В результате приостанавливается процесс формирования и наращивания пептидной цепи. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла.

§ Макролиды проявляют постантибиотический эффект — персистирующее ингибирование жизнедеятельности бактерий после их кратковременного контакта с антибактериальным препаратом. В основе эффекта лежат необратимые изменения в рибосомах микроорганизма, следствием чего является стойкий блок транслокации. За счет этого общее антибактериальное действие препарата усиливается и пролонгируется, сохраняясь в течение срока, необходимого для ресинтеза новых функциональных белков микробной клетки.

Наиболее отчетливый постантибиотический эффект, причем более длительный, чем у бензилпенициллина, макролиды проявляют против S.pneumoniae. Кроме того, эритромицин и спирамицин обладают подобным эффектом против S.aureus, а кларитромицин, рокситромицин и азитромицин — против S.pyogenes и H.influenzae. Азитромицин (в наибольшей степени), эритромицин и кларитромицин проявляют постантибиотический эффект против L.pneumophila. Постантибиотический эффект в отношении M.catarrhalis отмечен у эритромицина и кларитромицина .

Кроме антибактериального действия макролиды обладают иммуномодулирующей и умеренной противовоспалительной активностью. 14-членные макролиды, в наибольшей степени – эритромицин, обладают прокинетическим эффектом. Клинически прокинетический эффект может проявляться нежелательными реакциями в виде болей в животе, тошноты, рвоты, диареи. Имеются данные о практическом использовании прокинетического эффекта эритромицина с целью устранения гастропареза у больных сахарным диабетом.

§ Механизмы резистентности к макролидам

В случае резистентности микроорганизмов к макролидным антибиотикам она, как правило, является перекрестной ко всем препаратам данного класса.

Приобретенная резистентность может быть обусловлена тремя факторами:

§ Модификация мишени действия макролидов на уровне бактериальной клетки. При этом происходят структурные изменения в рибосомальных 50S-субъединицах — метилирование аденина в 23S-рибосомальной РНК под действием фермента метилазы эритромицинрезистентности. В результате нарушается способность макролидов связываться с рибосомами и блокируется их антибактериальное действие.

Этот тип резистентности получил название MLSB-типа, поскольку он может лежать в основе устойчивости микрофлоры не только к макролидам, но и к линкозамидам и стрептограминам. Резистентность данного типа может быть как природной (конститутивной), так и приобретенной (индуцибельной). Индукторами резистентности, усиливающими синтез метилаз, являются 14-членные макролиды, особенно эритромицин и олеандомицин. Она характерна для некоторых штаммов стрептококка группы А, золотистого стафилококка, микоплазм, листерий, кампилобактеров и других микроорганизмов. Согласно некоторым данным, резистентность по MLSB-типу не вырабатывается к 16-членным макролидам ( спирамицин , джозамицин ), поскольку они не являются индукторами метилаз.

§ Активное выталкивание макролида из микробной клетки (М-фенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15-членным макролидам, но менее выраженная, чем при резистентости MLSB-типа. Штаммы, обладающие М-фенотипом, сохраняют чувствительность к 16-членным макролидам, кетолидам, линкозамидам, стрептограминам группы В. Данный механизм характерен для эпидермального стафилококка, гонококка, многих стрептококков.

§ Бактериальная инактивация макролидов. Она осуществляется посредством ферментативного расщепления лактонного кольца эстеразами (например, эритромицинэстеразой) или фосфотрансферазами (макролид 2’-фосфотрансферазой), которые могут вырабатываться золотистым стафилококком и грамотрицательными бактериями семейства Enterobacteriaceae.

§ Всасывание

При приеме внутрь макролиды всасываются в желудочно-кишечном тракте и по системе воротной вены попадают в печень, где могут сразу же частично метаболизироваться. Определенное количество активного препарата экскретируется по желчевыводящим путям в кишечник и подвергается повторной абсорбции (энтерогепатическая циркуляция).

После приема внутрь макролиды в желудке могут частично разрушаться под действием соляной кислоты. Наиболее подвержены ее деструктивному действию эритромицин и олеандомицин . Спирамицин и новые макролиды, особеннокларитромицин , характеризуются более высокой кислотоустойчивостью. Повышенную устойчивость к кислоте имеют также кишечнорастворимые лекарственные формы макролидов и некоторые эфиры, например, эритромицина стеарат.

Степень и скорость всасывания в кишечнике зависят от вида препарата, характера его эфира и лекарственной формы, а также от наличия пищи. Пища значительно уменьшает биодоступность эритромицина, в меньшей степени -рокситромицина , азитромицина и мидекамицина , практически не влияет на биодоступность кларитромицина, спирамицина и джозамицина.

§ Распределение

Все макролидные антибиотики хорошо распределяются в организме, проникая во многие органы, ткани и среды организма. По способности проходить через различные гисто-гематические барьеры (за исключением гемато-энцефалического) макролиды превосходят β-лактамные антибиотики и аминогликозиды.

Макролиды способны создавать очень высокие и длительно сохраняющиеся тканевые концентрации, превышающие уровень препаратов в сыворотке крови, за исключением рокситромицина .
Макролиды накапливаются в высоких концентрациях в миндалинах, среднем ухе, придаточных пазухах носа, легких, бронхолегочном секрете, плевральной и перитонеальной жидкостях, лимфатических узлах, органах малого таза (включая предстательную железу), особенно при воспалении. Проникают через плаценту и экскретируются в грудное молоко.
Плохо проникают через гемато-энцефалический и гемато-офтальмический барьеры, создавая низкие концентрации в ликворе и тканях глаза.

В отличие от многих других антибиотиков макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека и создают высокие внутриклеточные концентрации, что имеет чрезвычайно важное значение при лечении инфекций, вызванных внутриклеточными патогенами (Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., Campylobacter spp. и другие). Существенным является также то, что макролидные антибиотики (в наибольшей степени азитромицин и кларитромицин ) способны проникать внутрь фагоцитарных клеток, таких как макрофаги, фибробласты, нейтрофилы, и с ними транспортироваться в воспалительный очаг. При этом макролиды могут оказывать положительное влияние на функцию нейтрофилов.

§ Метаболизм

Макролиды метаболизируются в печени при участии микросомальной мультиферментной системы цитохрома Р450. В процессе биотрансформации образуются как неактивные метаболиты, так и соединения, обладающие антибактериальным действием (например, 14-гидрокси-кларитромицин).

Из печени макролиды транспортируются по печеночной вене в правые отделы сердца, а оттуда — в легкие, где значительная часть препарата может задерживаться. После прохождения через "легочный" барьер макролиды снова возвращаются к сердцу (левые отделы), а затем с артериальной кровью распределяются по всему организму. Они депонируются в мышцах, селезенке, печени, почках и многих других органах, создавая высокие тканевые концентрации и проникая при этом внутрь клеток.

Источник: studopedia.org


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.