Теофиллин механизм действия

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Качественная клиническая практика »» 3 / 2002 Ю.Б. Белоусов, С. В. Лукьянов, А. А. Духанин
Российский государственный медицинский университет, г. Москва

Теофиллин (1,3-диметилксантин) является природным алкалоидом, впервые выделенным в 1888 г. В 1912 г. Trendelenburg продемонстрировал его бронходилатирующий эффект. В настоящее время теофиллин широко применяется для лечения бронхообструктивных заболеваний [24, 29]. Создание в 1970- 1980-х гг. препаратов пролонгированного действия позволило существенно повысить эффективность и безопасность длительной терапии теофиллином [39, 58].

Основным фармакологическим эффектом теофиллина, определяющим его применение при бронхообструктивном синдроме, является способность вызывать расслабление гладкой мускулатуры бронхов [4, 7, 10, 37].

Теофиллин расслабляет крупные и средние бронхи, а также оказывает релаксирующее действие на изолированные бронхиолы человека диаметром от 0, 5 до 1 мм [57].


дыхательных путях, полученных посмертно от пациентов, умерших от астмы, расслабляющий эффект b2-адреномиметиков снижен, в то время как бронходилатирующий ответ на теофиллин не отличается от обычного [46]. Выраженность бронхоспазмолитического эффекта напрямую зависит от концентрации теофиллина в крови [34, 50]. При терапевтической концентрации (от 5 до 20 мкг/мл) теофиллин увеличивает ОФВ1 в среднем на 20% от исходного уровня [63], Отмечается хорошая обратимость бронхообструкции при назначении препаратов теофиллина [34, 63]. Введение теофиллина здоровым лицам не вызывает изменения показателей функции внешнего дыхания [34, 50].

Механизм бронходилатирущего действия теофиллина [20] состоит отчасти в ингибировании фосфодиэстеразы (ФДЭ). Теофиллин является неселективным ингибитором ФДЭ, т. е. всех ее 5 типов, в том числе адениловой (III и IV типы) и гуаниловой (V тип) [26]. Ингибирование ФДЭ III типа приводит к увеличению концентрации цАМФ в миофибриллах, внутриклеточному перераспределению ионов кальция со снижением их концентрации в цитозоле и захватом митохондриями [2, 7]. Ингибирование ФДЭ IV типа ведет к подавлению функции тучных клеток, эозинофилов, Т-лимфоцитов [26]. Однако значительное ингибирование ФДЭ наблюдается только при очень высокой концентрации теофиллина в плазме крови (около 100 мкг/мл). При терапевтических концентрациях теофиллина общая активность ФДЭ в экстрактах легких человека подавляется лишь на 20% [27].


даже незначительная степень ингибирования ФДЭ может быть функционально значимой, поскольку приводит к возрастанию ответа циклических нуклеотидов на эндогенные активаторы аденилатциклазы, такие как катехоламины и аденозин [26]. Следует отметить, что теофиллин подавляет высокомолекулярную фракцию адениловой ФДЭ лишь при ее высокой активности. Именно эта фракция увеличивается во время приступа бронхиальной астмы, в то время как вне приступа она достоверно ниже, т. е. теофиллин ингибирует адениловую фосфодиэстеразу в основном в момент астматического приступа [25]. Вообще, изоэнзимы ФДЭ имеют большую активность в дыхательных путях больных бронхиальной астмой, чем у здоровых лиц, в результате хронического воспалительного процесса и лечения b2-адреномиметиками. Это может означать, что теофиллин оказывает больший подавляющий эффект на ФДЭ в дыхательных путях астматиков, чем здоровых людей [42]. Однако дериваты теофиллина, например пентоксифиллин, являясь исключительно сильными ингибиторами ФДЭ, оказываются неэффективными как бронхоспазмолитики [26]. Таким образом, механизм бронходилатирующего действия теофиллина не объясняет только его способностью ингибировать ФДЭ.

Большее значение, по-видимому, имеет тот факт, что теофиллин является неизбирательным антагонистом A1 и A2-аденозиновых рецепторов [4, 5, 10, 19, 23, 33, 46]. Относительно аденозиновых рецепторов известно, что стимуляция А1-рецепторов приводит к бронхоконстрикции, А2-рецепторов — к бронходилатации.


и бронхиальной астме преобладают эффекты возбуждения А1-аденозиновых рецепторов. У взрослых больных бронхиальной астмой было обнаружено, что бронхообструкция связана со снижением концентрации А2-аденозиновых рецепторов, снижением прироста стимулированного аденозином цАМФ и повышением отношения количества А1 к количеству А2-аденозиновых рецепторов в среднем до 0, 14 при норме 0, 09-0, 11 [19]. У детей с той же патологией обнаружены аналогичные изменения аденозиновой рецепции. Но при этом отношение А1/А2 было еще более высоким: в среднем 0, 40 при бронхиальной астме, 0, 22-0, 28 — при других бронхообструктивных заболеваниях и 0,11-0,13 — у здоровых детей [3, 16, 48].

Блокада аденозиновых рецепторов развивается при терапевтической концентрации теофиллина в плазме крови (10-30 мкг/мл) [ 10]. Теофиллин является эффективным антагонистом аденозина в концентрациях в 20-100 раз более низких, чем это требуется для подавления активности ФДЭ [57]. Ингаляция теофиллина в дозе, не оказывающей влияния на величину просвета бронхов, предотвращает бронхоконстрикцию, вызванную ингаляцией аденозина у больных бронхиальной астмой. Кроме того, пероральный прием теофиллина селективно ингибирует аденозиновый бронхоспазм в большей степени, чем бронхоспазм, вызванный гистамином или метахолином [46].

К расслаблению гладкой мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через «медленные» каналы клеточных мембран [18] и уменьшать его выход из внутриклеточных депо [28].


Некоторые исследования продемонстрировали небольшой протективный эффект теофиллина на провокацию гистамином, метахолином, дистиллированной водой и физической нагрузкой [28].

Однако при обследовании детей с бронхиальной астмой легкого течения и средней тяжести показано значительное снижение чувствительности к метахолину после длительного, в течение одного года, лечения теофиллином [55]. При провокации аллергеном теофиллин оказывает достаточно слабый протективный эффект при немедленной астматической реакции [55]. Однако показано значительное ослабление теофиллином поздней астматической реакции [45]. При исследовании 15 пациентов обнаружено, что теофиллин значительно подавляет бронхиальную гиперреактивность к гистамину, измеренную через 4, 5 ч после исходной провокации аллергеном. У больных бронхиальной астмой ночное повышение гиперреактивности бронхов, обусловленное активизацией воспалительного процесса в это время суток, подавляется однократной вечерней дозой теофиллина, что особенно очевидно при выполнении провокационного теста в ранние утренние часы [51]. Теофиллин также уменьшает чувствительность бронхов к фактору, активирующему тромбоциты (ФАТ). Протективный эффект теофиллина нельзя объяснить только его бронходилатирующим действием, поскольку не был выявлен сколь-либо значительный эффект на ранний бронхоконстрикторный ответ при провокации аллергеном, не обнаружено удовлетворительной корреляции протективного эффекта и бронходилатирующего действия.


оме того, протективный эффект теофиллина на развитие позднего астматического ответа был зарегистрирован даже у пациентов с концентрацией теофиллина в плазме крови ниже 10 мкг/мл, что нельзя объяснить выраженной бронходилатацией [45]. Все эти данные позволяют предположить, что терапевтический эффект теофиллина при бронхиальной астме может быть связан не только с релаксацией гладкой мускулатуры бронхов [28].

Теофиллин при терапевтической концентрации в плазме крови (10 мкг/мл) обладает некоторыми противовоспалительными свойствами. В частности, он снижает вызванный аденозином выброс медиаторов из тучных клеток [45, 60], уменьшает образование свободных кислородных радикалов нейтрофилами [45, 49] и макрофагами [28], подавляет синтез и высвобождение из моноцитов и макрофагов цитокинов (интерлейкина IL-1 и фактора некроза опухоли альфа — TNFa) [28, 49], препятствует хемотаксису, активации и дегрануляции эозинофилов [38, 49].

Теофиллин оказывает иммуномодулирующее действие: угнетает пролиферацию Т-лимфоцитов, транспорт их вдыхательные пути и высвобождение ими интерлейкина IL-2 [28, 43], повышает количество Т-супрессоров в периферической крови [45].

У больных с необратимыми обструктивными и рестриктивными изменениями бронхов уменьшение диспноэ под действием теофиллина можно связать с повышением активности дыхательного центра [19, 37]. Стимуляция теофиллином дыхательного центра [37] приводит к улучшению механики дыхания и увеличению вентиляции легких в связи с усилением сократительной способности межреберных мышц и диафрагмы [10, 26, 35, 37, 44, 53].


Кроме того, теофиллин усиливает мукоцилиарный транспорт [22, 32, 36, 61], увеличивая выделение слизи бронхиальными железами [64, 65] и повышая скорость колебания ресничек в проксимальных отделах бронхов [59, 66].

Теофиллин снижает давление в системе легочной артерии (уменьшает транзиторную гипертензию малого круга кровообращения во время приступа бронхиальной астмы), вызывая расширение легочных сосудов [10, 54], что приводит к уменьшению гиперкапнии и увеличению насыщаемости крови кислородом [50].

Известно также, что теофиллин уменьшает отек слизистой оболочки бронхов [4, 30, 37]. Он оказывает диуретический эффект, повышая почечный кровоток и клубочковую фильтрацию [6, 21, 52, 57]. Препарат расширяет коронарные артерии, улучшает систолическую насосную функцию правого и левого желудочков и снижает конечно-диастолическое давление в них [31].

Теофиллин повышает синтез и секрецию эндогенных катехоламинов мозговым слоем надпочечников [28, 40, 56] (через 3 ч после введения 5 мг/кг эуфиллина здоровым людям концентрация адреналина в крови удваивается, а норадреналина — увеличивается на 40%), уменьшает высвобождение гистамина и других медиаторов аллергии [10, 20] вследствие стабилизации мембран тучных клеток (кетотифеноподобныи эффект) [10], повышения уровня простагландина Е1, ингибирования простагландина F2a [7, 28, 41, 47] и ингибирования аФДЭ [4, 7, 10], в результате чего уменьшается превращение цАМФ в неактивный 5′-АМФ, угнетает агрегацию тромбоцитов и высвобождение из них биологически активных веществ [4, 18], обладает иммуномодулирующим действием [24].


При исследовании воздействия терапии теофиллином на глюкокортикоидную функцию коры надпочечников одни авторы выявили опосредованное увеличение секреции кортизола [62], другие существенного влияния теофиллина на концентрацию эндогенного кортизола в плазме крови не обнаружили [1].

В 1991-1992 гг. были опубликованы результаты исследования влияния теофиллина на количество глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови у 25 больных от 18 до 60 лет с бронхиальной астмой [1]. В результате 3-недельного курса лечения теопэком у 15 из них (62,5 усл. %) происходило увеличение количества глюкокортикоидных рецепторов на 89, 0±14,5%. При этом их прирост был тем больше, чем меньше было их исходное количество. Кроме того, было выявлено, что лечение теофиллином у 75% больных вызывает увеличение прироста стимулированного аденозином цАМФ, а влияние кортизола на стимуляцию цАМФ тем больше, чем больше концентрация глюкокортикоидных рецепторов, т. е. увеличение прироста цАМФ происходило вследствие повышения числа глюкокортикоидных рецепторов. Это иллюстрирует сопряженность глюкокортикоидных рецепторов с аденилатциклазной системой как показатель их функциональной активности.


ким образом, влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидных рецепторов у взрослых пациентов с бронхиальной астмой проявлялось увеличением количества этих рецепторов, что приводило к повышению активности аденилатциклазной системы. У 5 из 6 больных бронхиальной астмой, получающих системные глюкокортикостероиды, на фоне терапии препаратом теофиллина отмечено наибольше увеличение концентрации глюкокортикоидных рецепторов (на 142, plusmn;57,6%). Столь существенный прирост можно было объяснить тем, что у таких больных имеет место значительное снижение числа глюкокортикоидных рецепторов, носящее обратимый характер. Tepaпия теофиллином оказалась способной «нивелировать» это снижение концентрации глюкокортикоидных рецепторов до значений, близких к таковым в других группах больных бронхиальной астмой.

В это же время на примере 31 больного в возрасте oт 18 до 60 лет с бронхиальной астмой было продемонстрировано влияние теофиллина на количество (Bмакс) аденозиновых рецепторов на лимфоцитах периферической крови [19]. Применение препарата теофиллина пролонгированного действия (теопэка) в течение 3 нед. привело у 20 больных (69 усл. %) к увеличению числа А2-аденозиновых рецепторов на 61, 4±6,9% и у 11 больных (30 усл. %) — к снижению числа А1-аденозиновых рецепторов на 29,6±4, 5%. В результате отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) снижалось. Таким образом, терапия теофиллином уменьшала выраженность нарушения в соотношении подклассов аденозиновых рецепторов, обнаруженных у взрослых больных бронхиальной астмой.


о сопровождалось увеличением ФЖЕЛ и ПСВ. При этом оказалось, что чем больше исходные показатели ФВД, тем меньше их прирост на фоне лечения теофиллином. Выявлена также обратная корреляция эффективности терапии с тяжестью заболевания. Наилучший эффект от применения теофиллина отмечался у больных с атопической формой бронхиальной астмы, что, по-видимому, обусловлено более легким течением заболевания при таком клиническом варианте.

Действие теофиллина на аденозиновые и глюкокортикоидные рецепторы изучено и у детей [11, 13]. У 34 детей с бронхообструктивным синдромом, в том числе 18 больных бронхиальной астмой и 16 пациентов с хроническими неспецифическими воспалительными бронхолегочными заболеваниями, в течение 2-4 нед. применялся препарат теофиллина пролонгированного действия Теотард (KRKA, Словения). У всех детей проводилось исследование клинического статуса, гемограммы, газового состава и кислотно-щелочного состояния крови, функции внешнего дыхания (ФВД), определение концентрации теофиллина в плазме крови, числа мест связывания (Вмакс) и константы диссоциации для А1-, А2-аденозиновых и глюкокортикоидных рецепторов лимфоцитов периферической крови.

На фоне применения теофиллина (Теотарда) у детей происходили статистически достоверные изменения состояния рецепторного аппарата: снижение отношения A1Bмакс/A2Bмакс (в среднем с 0,33 до 0,25) за счет увеличения концентрации А2-репепторов (в среднем с 0,28 до 0,35 нмоль/мг) и тенденции к уменьшению концентрации А1-рецепторов (в среднем с 85 до 75,65 фмоль/мг) [15, 17].


оме того, отмечалась тенденция к увеличению концентрации глюкокортикоидных рецепторов (в среднем с 0,28 до 0,31 фмоль/мг) [14]. Снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс происходило у 73,7%, увеличение концентрации А2-рецепторов — у 73,7; уменьшение концентрации А1-рецепторов — у 78,9 % больных. Это сопровождалось статистически достоверным уменьшением клинических симптомов бронхообструкции и улучшением показателей ФВД. В частности, клиническая выраженность бронхообструктивного синдрома уменьшилась у 93,8% детей. Отмечалось статистически значимое увеличение МОС50 и МОС75, отражающих обструкцию мелких бронхов, и отчетливая тенденция к увеличению ОФВ1, ПСВ и МОС25. Выявлена корреляционная зависимость между увеличением количества А2-рецепторов (А2Вмакс) и возрастанием ОФВ1, между уменьшением количества А1-рецепторов (А1Вмакс) и возрастанием ОФВ1 и между снижением отношения А1Вмакс/А2Вмакс и возрастанием ОФВ1.

По окончании курса лечения препаратом теофиллина на основании данных клинических, функциональных и лабораторных исследований была проведена оценка эффективности терапии. В результате все дети, получавшие теофиллин, были разделены на две группы.

I группу составил и больные (20 детей), у которых отношение количества А1-рецепторов к количеству А2-рецепторов (А1Вмакс/А2Вмакс) было изначально высоким (более 0,31). У данных пациентов теофиллин показал очень хорошую эффективность. Под этим подразумевалось исчезновение клинических симптомов бронхиальной обструкции, улучшение ФВД, прирост показателя ОФВ1 не менее 10%, статистически значимое снижение отношения А1Вмакс/А2Вмакс на лимфоцитах периферической крови.

Во II группу вошли больные (14 детей), у которых исходное отношение А1Вмакс/А2Вмакс было низким (Mенее 0,31). У них получен удовлетворительный эффект терапии теофиллином, а именно: сохранялись остаточные явления бронхиальной обструкции. Несмотря на увеличение показателей ФВД, прирост ОФВ1 составлял менее 10%, отношение А1Вмакс/А2Вмакс рецепторов лимфоцитов периферической крови существенно не менялось.

По этим данным [8, 9, 12], предпочтительным является назначение препарата теофиллина детям с высоким отношением А1/А2, т. е. тем пациентам, у которых нарушение аденозиновой рецепции является основным патогенетическим звеном бронхообструкции. У детей с отношением А1/А2 ниже 0,31 эффективность терапии теофиллином значительно меньше. Таким образом определение отношения А1/А2 позволяет до начала терапии с высокой вероятностью прогнозировать результат лечения теофиллином и осуществлять рациональный выбор варианта фармакотерапии бронхообструктивного синдрома.

В заключение следует отметить, что полученные в последнее время новые данные о механизме действия теофиллина весьма актуальны и имеют большое практическое значение для разработки дифференцированных подходов к назначению его препаратов и совершенствования терапевтической тактики.

Abstract

Theophylline is widely used in patients with reversible obstruction in clinical practice. Its main actions are smooth muscle relaxation (i. e., bronchodilation) and supression of the response of the airways to stimuli (i. e., non-bronchodilator prophylactic effects). The action of theophylline is mediated by the inhibition of isozymes of phosphodiesterase while non-bronchodilator prophylactic actions are probably mediated through one or more different molecular mechanisms. Theophylline sustained action capsules which were created in seventies-eighties allowed to high efficacy and safety of long-term therapy.

ЛИТЕРАТУРА
1 Алиева Н.Г. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у больных бронхиальной астмой: Автореф.; дис. канд. мед. наук. — М., 1992. — 22 с.
2 Аллергические болезни у детей /Под ред. М. Я. Студеникина, Т. С. Соколовой. — М., 1986.
3 Белоусов Ю.Б., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Пуриновые и глюкокортикоидные рецепторы у детей с бронхиальной астмой и хроническими бронхолегочными
заболеваниями, сопровождающимися бронхообструктивным синдромом. // Пульмонология. — 1999. — № 2. — С. 30-35. 1 Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М., 1997. — 530 с. 5 Белоусов Ю.Б., Омельяновский В. В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. — М., 1996. — 176 с.
6. Валентинович А.А., Витебский Е.M. Диффузный гломерулонефрит у детей. —Л., 1973. — 192 с.
7. Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармакологии. — Л., 1989, — 320 с.
8. Духанин А.С., Лукьянов С. В., Середа Е.В., Белоусов Ю.Б. Фармако-биохимический подход к назначению препаратов Теофиллина;! у детей с бронхообструктивным синдромом // IX Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 2002. — С.] 42.
9. Духанин А.С., Лукьянов С.В., Середа Е.В. и др. Оптимизация показаний к терапии препаратами теофиллина у детей с бронхообструктивным синдромом // Фарматека. — 2001. — № 6. — С. 30-34.
10. Клиническая фармакология / Под ред. В. Г. Кукеса. — М., 1991. — 444 с.
11. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Аденозиноиая рецепция у детей с бронхиальной астмой и влияние на нее терапии теофиллином // Клиническая фармакология и терапия. — 1999. — № 5. — С. 12-14,
12. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Дифференцированный подход к назначению препаратов теофиллина детям с бронхообструктивным синдромом // XI Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М., 2001. — С. 76.
13. Лукьянов С.В., Духанин А.С., Белоусов Ю.Б. и др. Состояние аденозиновой и глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на него терапии теофиллином //Педиатрия. — 1999. -№ 5. — С. 82-85.
14. Лукьянов С. В.. Духанин А.С., Середа Е.В. и др. Влияние теофиллина на состояние глюкокортикоидной рецепции у детей с бронхообструктивным синдромом // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 1999. — С. 194.
15. Лукьянов С. В., Духанин А.С., Середа Е.В., Лукина О.Ф. Аденозиновая рецепция у детей с бронхообструктивными заболеваниями и влияние на нее теофиллина // VI Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М-, 1999.—С. 194.
16., Лукьянов С. В., Духанин А.С., Середа Е.В., Лукичи О.Ф. Исследование рецепторов у детей с бронхообструктивным синдромом // VII Национальный конгресс по болезням органов дыхания. — М.. 1997. — c.77.
17. Лукьянов С.В., Середа Е.В., Духанин А.С. и др. Влияние теофиллина на состояние аденозиновых рецепторов у детей с бронхообструктивным синдромом // V Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». — М., 1998. — С. 293.
18. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В 2 ч. Ч. 1. — М., 1993. — 736 с.
19.Омельяновский В.В. Состояние пуриновой рецепции у больных бронхиальной астмой и влияние различных методов лечения на рецепторный статус: Автореф. дис…. канд. мед. наук. — М., 1992. — 24с.
20. Резник И.Б., Юрков Ю.А., Баканов М.И., Беспалько Н.Н. О механизме действия эуфиллина при атопической бронхиальной астме. // Педиатрия. — 1985. — № 8. — С. 22-24.
21. Снизаренко В.Ю. Теофиллиносодержащие препараты пролонгированного действия в терапии бронхиальной обструкции // Актуальные вопросы пульмонологии. -Ч. 2. -М., 1988. — С. 6-7.
22. Солопов В.Н. Мукоцилиарный транспорт у больных обструктивными заболеваниями легких // Автореф. дис…. канд. мед, наук. — М., 1987.
23. Тринус Ф.П. Фармакология пуринергических систем // Вестник АМН СССР. — 1982. — № 5. — С. 69-72.
24. Федосеев Г.Б., Крякунов К.Н., Лейченко Л. В., Звартау Э.Э. Препараты метилксантинов в терапии бронхиальной астмы //Тер. архив. — 1987, — № 7. — С. 131-135.
25. Ялкут С.И., Котова С.А., Белова О.Б. Особенности действия эуфиллина и активность форм фосфодиэстеразы цАМФ в лимфоцитах больных бронхиальной астмой // Фармакология и токсикология. — 1989. — № 5. — С. 81-84.
26. Аubiег М., Barnes P.J. Theophylline and phosphodiesterase inhibitors // Eur. Respir. J. — 1995. — V. 8, № 3. — Р. 457-462, 347-348.
27. Banner К.Н., Page С. P. Immunomodulatory actions of xanthines and isoenzyme selective phosphodiesterase inhibitors // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 1995. — V. 50. — P. 286-292,
28. Barnes P.J., Pauwels R.A. Theophylline in asthma: time for reappraisal // Eur. Respir. J. — 1994. — V. 7. — P. 579-591.
29. Bernocchi D., Castiglioni C.L. Theophylline // J. Int. Med. Res. — 1988. — V. 16. — P. 1-18.
30. Campbell A. M., Chanez P., Marty-Ane С. et al. Modulation of eico»sanoid and histamine release from human dispersed lung cells by terfenadine // Allergy. — 1993. — V. 48. — P. 125-129.
31. Chazan R., Karwat К., Tyminska К. et al. Cardiac arrhythmias as a result of intravenous infusions of theophylline in patients with airway obstruction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. — 1995. — V. 33, № 3. — Р. 170-175.
32. Cotromanes E., Gerrily T.R., Garrard C.S. et al. Aerosol penetration and mucociliary clearance in the healthy human lung: effect of low serum theophylline level // Chest. — 1985, — V 88. — P. 194-200.
33. Cushley M.J., Holgate S.T. Adenosine-induced bronchoconstriction in asthma: role of mast cell mediator release // J. Allergy Clin- Immunol. — 1985. — V. 75, № 2. — Р. 272-278.
34. Dal Negro R. W., Pomari C.G.. Zoccatelli!i el al. Theophylline: a diagnostic aid for evaluating chronic airways obstruction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. Toxicol. — 1985. — V. 23. — P. 359-364.
35. De Carno C. In vivo effects of theophylline on diaphragm, biceps and quadriceps: strength and fatigability //J. of Allergy Clin Immunol. 1988. — V. 82, № 6. — Р. 1041-1046.
36. Dorrow P., Weiss Т. Beeinflussung der mukoziliar Clearance durch die Kombination Theophyllin mit Ambroxof in einer Monotherapie Ar/eim. — Forch. — 1988. — V. 38, № 6. — P. 828-830.
37. Ellis E., Hendeles М. Theophylline // Texbook for clinical application of therapeutic drug monitoring. — Irving, Texas, 1985. — P. 185-205.
38. Gorski P., Palczynski C. Eosinophils in bronchial asthma //Allergol. et Immunoi. — 1989. -V. 17, № 2. — Р. 113-116.
39. Hendeles М., Weinberger W. — Theophylline: A «state of art» review // Pharmacotherapy. — 1983. — V. 3. — P. 2-44.
40. Higber M.D., Kumar М., Galant S.P. Stimulation of intravenous catecholamine release of theophylline: a proposed additional mechanism of action for theophylline effects. // J. Allergy Clin. Immunoi. — 1982. — V. 70. — P. 377.
41. Horrobin D.F., Manku M.S., Franks D.J., Hamet I1. Methylxanthine phosphodiesterase inhibitors behave ad prostaglandin antagonists in a perfused mesenteric preparation // Prostaglandins, — 1977. — V. 13. — P. 33.
42. Jacobson K.A., van Galen P.J.M., Williams М. Adenosine receptors: pharmacology, structure-activity relationship, and therapeutic potential //J. Med, Chem. — 1992. — V. 35. — P. 407-422.
43. Jaffar far Z.H., Sullivan P., Page С., Costello J. Low-dose theophylline modulates T-lymphocyte activation in allergen-challenged asthmatics // Eur. Respir. J. — 1996. -V. 9. — Р. 456-462.
44. Jenne W.J. Two New Roles for Theophylline in Asthma // J. of Asthma. — 1995. — V 32. — P. 89-95.
45. Kidney J., Dominquez. М., Taylor P.M. et al. Immunomodulation by theophylline in asthma. Demonstration by withdrawal of therapy //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. — 1995. -V. 151, №6. -P. 1907-1914.
46. Lam A., Newhouse М. Т. Management of asthma and chronic airflow limitation. Are methylxanthines obsolete? // Chest. — 1990. — V. 98. — P. 44-52.
47. Lombardi C., Trabucchi М. I farmaci bronchodilatatori // Nove di Farmacologia dell Apparato Respiratorio. — Milan. — 1983. — P. 153-201.
48. Lukyanov S. V., Dukhanin A.S., Belousov Y.B. et al. Adenosine reception in children with bronchial asthma // Annual congress of the European Respiratory Society 1 -Madrid, 1999. -P. 1252.
49. MacLeod D., Dukanovic R. Low-dose theophylline: a new anti-inflammatory role in asthma management? // Monaldi Arch. Chest. Dis. — 1996. — V. 51. — P. 30-34.
50. Mahler D.A., Matthay R., Snyder P.E. el al. Sustained-release theophylline reduces dispnoe in nonreversible obstructive airway disease // Am. Rev, Dis. — 1985. — V. 131. — P. 22-25.
51. Martin R.J., Pak J. Overnight theophylline concentrations and effects on sleep and lung function in chronic obstructive pulmonary disease //Amer. Rev. Resp. Dis. — 1992. -V. 145. -P. 540-544.
52. Minton N.A., Henry J.A. Prevention of drug absorbtion in simulated theophylline overdose // J, Toxicol. Clin. Toxicol., 1995. — V. 33, № 1. — P. 43-49.
53. Murciano D., Aubier М., Lecocquic J., Pariente R. Effects of theophylline on diaphragmatic strungth and fatique in patients with chronic obstructive pulmonary disease //N. Engl. J. Med. — 1984. — V 311, № 6. — P. 349-353.
54. Parker J.0., Kelkar K., West R.0. Hemodinamic effects of aminophylline in cor pulmonale // Circulation. — 1966- — V, 33. — P. 17-25.
55. Pauwels R.A. The relationship between airway inflammation and bronchial hyperresponsiveness // Clin. Exp. All. — 1989. — V. 19. — P. 395-398.
56. Peach M.J. Stimulation of release of adrenal catecholamines by adenosine. 3″, 5″-cyclic monophosphate and theophylline in the absence of extracellular calcium // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1974. — V. 69. — P. 834.
57. Persson C.G.A.. Pauwels R.A. Pharmacology of anti-asthma xantines //Page C. P. et al. Handbook of Experimental Pharmacology — 1991. — V. 98, — P. 207-226.
58. Renaissance des Theophyllins // Munch. Med. Wschr. — 1986. -V. 128, № 34. — Р. 1.
59. Serafini S.M., Wanner A. Mucociliary transport in central and intermediate size airways: effect of aminophylline // Bull. Europ. Physiopalh. Resp. — 1976. — V. 12, P. 415-422.
60. Sullivan P., Bekir S.,Jaffar Z. et al. Anti-inflammatory effects of low-dose oral theophylline in atopic asthma // Lancet. — 1994. -V. 343. — P. 1006-1008.
61. Sutton P.P., Pavia D., Bateman l.R. The effect of oral aminophylline on lung mucociliary clearance in man // Chest. — 1981. — V. 80, № 6. — Р. 889-892.
62. Tulin-Silver J.,Schteinguart D.E., Mafheus K.P. Effect of theophylline on secretion //J. Allergy Clin. Immunoi. — 1981. -V. 67. P. 45.
63. Van Der Vet P.H., Kreuknilt J., Drosi R.H. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of three suffained release Iheophylline preparations (Theograd, Theolair Retard and Theolin Retard) in steady stay in six normal and six patients with chronic asthmatic bronchitis. Part II: Lung function // Int. J. Clin. Pharmacol. Ter. Toxicol. — 1985. -V. 23. -P. 339-344.
64. Wanner A. Effects of methylxantines on airway mucociliary function //Am. J. Med. — 1985. -V. 79. — P. 16-21.
65. Whimster W.F., Reid L. The influence of dibutiryl cyclic adenosine monophosphate and other substances on human bronchial mucous gland discharge // Exp. Mol. Pathol. — 1973. -V. 18. -P. 234-240.
66. Zimert J. Respiratory pharmacology and therapeutics. — Philadelphia. — 1976. — P. 41-104.

Источник: medi.ru

Описание Теофиллин

О веществе Теофиллин имеется информация как об алкалоиде, который содержится в кофе и листьях чайных. Для изготовления препарата, возможно, его получение синтетическим способом.

Теофиллин форма выпуска

Препарат выпускают в форме порошка и свечей, а также капсул и таблеток. Помимо этого, в аптеках можно приобрести еще и раствор для приема внутрь именуемый эликсиром.

Теофиллин формула

Теофиллин по химическому составу, которого, можно говорить о нем как об метилксантине, производном пурина, гетероциклическом алкалоиде, имеющем растительное происхождение.

Теофиллин механизм действия

Фармакология

Являясь действенным бронхолитическим средством, Теофиллин в плане фармакологии обнаруживает следующие механизмы действия:

  • Способен препарат ингибировать фосфодиэстеразу и увеличивать накопление Цамф, а также выступать блокиратором пуриновых рецепторов;
  • Благодаря действию Теоффилина значительно снижается способность у ионов кальция поступать через канальцы мембран клеток, уменьшается сократительная активность, которую проявляет гладкая мускулатура а также мускулатура располагаемая бронхами и кровеносными сосудами (мозг, кожа, почки) расслабляется;
  • Препарат способен к оказанию переферического вазодилатирующего действия; 
  • Теофиллин способен оказывать влияние на стабилизацию мембраны тучных клеток и не позволять высвобождаться медиаторам аллергической реакции путем мощного торможения;
  • Препарат способствует увеличению мукоцилиарного клиренса и стимуляции сокращений диафрагмы, а также улучшению функции мышц как дыхательных, так и межреберных. Помимо этого благодаря воздействию препарата происходит стимуляция дыхательного центра;
  • Поскольку дыхательная функция нормализуется под  воздействием препарата то и кровь лучше насыщается кислородом и снижается концентрация углекислоты;
  • Когда в организме складываются            условия гипокалиемии, прием препарата способствует усилению вентиляции легких;
  • Также благодаря воздействию Теофиллина происходит стимуляция сердечной деятельности и увеличивается частота сердечных сокращений, а также возрастает их сила. Помимо этого повышается скорость коронарного кровотока и увеличивается потребность сердечной мышцы в кислороде;
  • Прием препарата способствует снижению тонуса сосудов кровеносных;
  • Препарат своим действием позволяет уменьшать сосудистое сопротивление легочное и понижать давление кровообращения в его малом круге;
  • Благодаря препарату происходит увеличение почечного кровотока и оказание умеренного диуретического эффекта;
  • Под действием Теофиллина происходит расширение желчных внепеченочных путей;
  • Также благодаря действию лекарственного средства происходит торможение агрегации тромбоцитов, и повышение устойчивости эритроцитов к деформациям,  поэтому уменьшается риск образования тромбов и нормализуется микроциркуляция.

Терапевтический лечебный уровень Теофиллина достигается в крови примерно через пять часов, следующих за приемом таблетки, поскольку действующее вещество из препарата высвобождается замедленно. Эффект может сохраняться половину суток, поэтому при двухразовом приеме препарата концентрация теофиллина будет иметь необходимый для оказания лечебного воздействия уровень в крови.

Фармакокинетика

Препарат имеет быстрый период полного всасывания в кровь из желудочно-кишечного тракта, в какой бы форме он ни был принят. Связывается он плазменным белком преимущественно альбуминами на 40 процентов. Обмен Теофиллина путем метилирования и окисления происходит главным образом в печени. Период полувыведения у взрослого пациента равен приблизительно восьми часам. Плазменная концентрация может быть достигнута в течение двух часов. С достижением ее концентрации в сыворотке крови будет обеспечен эффект расширения бронхов.

Выведение Теофиллина из организма происходит посредством мочи, причем около десяти процентов препарата покидает организм в неизменном виде.

Теофиллин инструкция

В каком бы виде не было выпущено лекарственное средство, в каждой его упаковке помещена инструкция, где подробно описан сам препарат и рекомендации к его применению, а также все остальные сведения, которые важно изучить, прежде чем начать лечение.

Теофиллин показания

Применение лекарственного препарата Теофиллин показано при бронхообструктивном синдроме развившегося по тем или иным причинам. Например, вследствии бронхиальной астмы, причем если это астма физического напряжения, то Теофиллин будет выступать в качестве основного препарата в лечении, а  при других формах заболевания как вспомогательный. Другими причинами бронхообструктивного синдрома могут послужить:

  • Развитие хронического обструктивного бронхита;
  • При эмфиземе легких;
  • При легочном сердце;
  • При легочной гипертензии;
  • При отечном синдроме, связанном с заболеванием почек; препарат применяется в составе комплексного лечения;
  • При ночном апноэ (расстройство сна при котором появляются внезапные остановки дыхания).

Теофиллин противопоказания

Имеет препарат и достаточно противопоказаний, с которыми не лишним будет ознакомиться, если даже препарат был назначен для лечения врачом.

Итак, лекарственное средство Теофиллин не следует использовать для лечения при следующих состояниях и заболеваниях:

  • При гастрите с повышенной кислотностью;
  • В период обострения язвенных заболеваний ЖКТ;
  • При кровотечениях ЖКТ;
  • При эпилепсии;
  • При наличии артериальной гипертонии или гипотонии в том случае, если ее течение расценивается как тяжелое;
  • При геморрагическом инсульте;
  • При тяжелой тахиаритмии;
  • При кровоизлияниях в сетчатку глаз;
  • До двенадцатилетнего возраста;
  • При гиперчувствительности к действующему веществу препарата.

Помимо того, что у препарата существует целый перечень противопоказаний, имеется еще и такой список, который предписывает назначение его для лечения с осторожностью.

  • При тяжелых проявлениях коронарной недостаточности, где имеет место стенокардия и инфаркт миокарда в острой фазе;
  • При обструктивной гипертрофической кардиомиопатии;
  • При атеросклерозе сосудов;
  • При хронической сердечной недостаточности;
  • При частой желудочковой экстрасистолии;
  • При повышенной судорожной готовности;
  • При недостаточности печени или почек;
  • При язвенной болезни ЖКТ, даже если она была диагностирована ранее;
  • При имеющих место или недавних кровотечениях ЖКТ;
  • При длительной гипертермии;
  • При тиреотоксикозе и гипотиреозе;
  • При гастроэзофагеальном рефлюксе;
  • При аденоме простаты;
  • В период лактации и беременности;
  • В детском и пожилом возрасте.

Теофиллин применение

Дозирование приема препарата Теофиллин устанавливают с индивидуальным подходом. Исходя из начальной дозы       по 400 миллиграмм в сутки, которую, можно постепенно увеличить до 25 процентов в течение каждых трех дней до того момента когда будет достигнут максимальный терапевтический эффект. Это можно позволить при условии, что препарат достаточно хорошо переносится.

Максимальная дозировка, которую можно позволить, не осуществляя контроля над концентрацией Теофеллина в кровяной плазме:

  • Детям от 3 до 9 лет – по 24 миллиграмм на килограмм веса тела в сутки;  
  • Детям от 9 до 12 лет – по 20 миллиграмм на килограмм веса тела в сутки;
  • Подросткам от 12 до 16 лет – по 18 миллиграмм на килограмм веса тела в сутки;
  • Пациентам старше 16 летнего возраста – по 13 миллиграмм на килограмм веса тела в сутки или по 900 миллиграмм.

В том случае если с применением указанных доз препарата появляется выраженность токсических симптомов или необходимости в дальнейшем увеличении дозировки когда терапевтический эффект недостаточен должно быть рекомендовано производить контроль над концентрацией Теофиллина в кровяной плазме.

Оптимальная терапевтическая концентрация составляет не более 20 микрограмм на миллилитр. Когда ее показатель меньше значит эффект терапевтического действия препарата выражен слабо. Если же показание превышает норму, значит, при несущественном усилении действия препарата может быть значительно увеличена возможность по возникновению побочных действий.

Также, по частоте приема препарата, можно руководствоваться инструкцией в зависимости от того, какова разновидность его лекарственной формы.

Таблетки Теофиллин при беременности

Применение лекарственного средства при беременности и в период грудного вскармливания может быть разрешено только в случаях крайней необходимости, где следует учесть, что Теофиллин имеет способность выделяться в грудном молоке.

Побочные действия

  • Центральная нервная система: могут быть отмечены головокружения и головные боли. Также могут возникать состояния бессонницы, тревожности, возбуждения, раздражительности, тремора.
  • Сердечно-сосудистая система: может учащаться сердцебиение, а также наблюдаться снижение давления. Наблюдаются учащения приступов тахикардии, кардиалгии, стенокардии. Появляется аритмия.
  • Пищеварительная система: вследствии длительного приема может наблюдаться понижение аппетита и возникновение тошноты, рвоты, изжоги и диареи. Также могут иметь место гастроэзофагеальные рефлюксы и обострения язвы.
  • Аллергия: появление кожной сыпи, зуда, лихорадки.
  • Другие: приливы к лицу, усиленное потоотделение и боли в области груди.

Со снижением дозы препарата побочные эффекты могут быть устранены или уменьшены.

Особые указания

При лечении следует проявлять осторожность с употреблением продуктов и напитков, содержащих кофеин.

Следует учесть что у курящих людей эффект от воздействия Теофиллина может быть снижен.

Лекарственное взаимодействие

Препарат активно взаимодействует с другими лекарственными средствами, где действие Теофиллина может заметно повышаться или наоборот эффективность его падает. Обычно лекарственное взаимодействие учитывает врач при назначении лечения, однако все эти сведения подробно расписаны в инструкции.

Теофиллин аналоги

У препарата насчитывают не менее двадцати трех аналогов, среди которых особенно выделяют таблетки Тэопек, Спофиллин Ретард 100, Спофиллин Ретард 250.

Теофиллин цена

Препарат, ввиду его серьезной направленности относительно не дорогой, его цена ориентировочно составляет чуть более ста рублей.

Источник: kashelb.com

Фармакологические свойства

Бронхолитическое средство группы метилксантинов. Теофиллин оказывает стимулирующее действие на ЦНС, миокард и скелетные мышцы, вызывает расслабление гладких мышц, а также оказывает умеренное диуретическое действие. Бронхорасширяющее действие, связанное с влиянием на гладкие мышцы бронхов, максимально выражено при исходной бронхоконстрикции. Механизм действия теофиллина основывается на его способности ингибировать фермент фосфодиэстеразу и повышать концентрацию циклического 3′,5′-АМФ в тканях. цАМФ оказывает влияние на β-рецепторы гладких мышц бронхов. Бронхорасширяющее действие теофиллина в конечном счете аналогично действию симпатомиметиков. Теофиллин стимулирует выделение адреналина надпочечниками и может оказывать непосредственное воздействие на адениновые рецепторы в некоторых тканях. Подобно β-симпатомиметическим препаратам, тормозит выделение медиаторов анафилаксии из сенсибилизированных клеток.

Теофиллин стимулирует дыхательный центр. Вызывает увеличение ударного объема крови и работы левого желудочка сердца без существенного изменения ЧСС. ОПСС снижается по мере расширения сосудов (в том числе коронарных). Церебральное кровообращение может уменьшаться, в то время как кровоток в периферических тканях возрастает. Теофиллин, влияя на транспорт Ca2+ в скелетных мышцах, способствует их сокращению. Диуретический эффект теофиллина более выражен, чем у других алкалоидов пуринового ряда, однако непродолжителен. Мочегонное действие обусловлено улучшением почечной циркуляции, мобилизацией натрия хлорида из тканей и торможением клубочковой реабсорбции. Теофиллин вызывает незначительную стимуляцию желудочной секреции.

Теофиллин применяют в базисной терапии БА. Кроме бронхолитического действия, теофиллин повышает мукоцилиарный клиренс, снижает давление в легочных сосудах, тормозит выделение медиаторов анафилактических реакций. Потенцирует эффект β2— адреномиметиков.

Показания

Бронхообструктивный синдром при БА, бронхите, эмфиземе легких, нарушения со стороны дыхательного центра (ночное пароксизмальное апноэ), легочное сердце.

Применение

Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и особенностей метаболизма. Средняя суточная доза для взрослых составляет 400–600 мг (по 200–300 мг 2 раза в сутки). Детям с массой тела 12–20 кг — по 100 мг 2 раза в сутки, 21–30 кг — по 150 мг 2 раза в сутки, 31– 40 кг — по 200 мг 2 раза в сутки.

Противопоказания

Эпилепсия, острый инфаркт миокарда, повышенная чувствительность к теофиллину, выраженная АГ, тахиаритмия, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, гипертиреоз, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелое нарушение функции печени.

Побочные эффекты

Возможны аритмия, изжога, тошнота, рвота, диарея, головная боль, раздражительность, тремор, бессонница, судороги.

Особые указания

Курение значительно влияет на метаболизм и выведение теофиллина. У лиц, выкуривающих 1–2 пачки сигарет в день, период полувыведения укорачивается. Элиминация активного вещества замедляется у больных с выраженной дыхательной недостаточностью, при печеночной и сердечной недостаточности, вирусных инфекциях, гипертермии. Прием алкоголя и кофеинсодержащих продуктов также влияет на метаболизм теофиллина. Активное вещество проникает через гематоплацентарный барьер.

Взаимодействия

Теофиллин потенцирует эффект β2-адреномиметиков и может усиливать тремор, вызываемый симпатомиметическими препаратами; тормозит всасывание фенитоина. Эритромицин и фенобарбитал могут замедлять элиминацию теофиллина. Теофиллин может увеличивать почечную экскрецию лития, нарушая терапевтический баланс у пациентов, принимающих соли лития. Циметидин повышает концентрацию в сыворотке крови и время выведения теофиллина.

Передозировка

Возникает при концентрации теофиллина в плазме крови, превышающей 20 мг/л, и проявляется рвотой, возбуждением, возможно возникновение судорог. При концентрации в плазме крови выше 40 мг/л может развиться кома. Проводимые лечебные мероприятия зависят от выраженности симптомов и включают коррекцию показателей гемодинамики, оксигенотерапию, ИВЛ. При судорожном синдроме — в/в или в/м введение диазепама (не назначать барбитураты). Если концентрация теофиллина превышает 50 мг/л и есть предпосылки для его замедленного выведения, необходимо проведение гемодиализа.

Источник: it-apharm.ru

Коды ATX для ТЕОФИЛЛИН

R03DB04 (Теофиллин в комбинации с симпатомиметиками)
R03DA04 (Theophylline)
R03DA54 (Теофиллин в комбинации с другими препаратами (исключая психолептики))
R03DX (Прочие препараты для лечения бронхиальной астмы для системного применения)

Аналоги препарата по кодам АТХ:

САЛЬБУТАМОЛ

Перед использованием препарата ТЕОФИЛЛИН вы должны проконсультироваться с врачом. Данная инструкция по применению предназначена исключительно для ознакомления. Для получения более полной информации просим обращаться к аннотации производителя.

Клинико-фармакологические группы

12.003 (Бронхолитический препарат — бета2-адреномиметик)
12.001 (Бронхолитический препарат)
12.004 (Бронхолитический препарат — ингибитор фосфодиэстераз)

Фармакологическое действие

Ингибитор фосфодиэстераз, производное пурина. Увеличивает накопление в тканях цАМФ, блокирует аденозиновые (пуриновые) рецепторы; снижает поступление ионов кальция через каналы клеточных мембран, уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры. Расслабляет мускулатуру бронхов, кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек); оказывает периферическое вазодилатирующее действие, увеличивает почечный кровоток, обладает умеренно выраженным диуретическим эффектом. Стабилизирует мембрану тучных клеток, тормозит высвобождение медиаторов аллергических реакций. Увеличивает мукоцилиарный клиренс, стимулирует сокращение диафрагмы, улучшает функцию дыхательных и межреберных мышц, стимулирует дыхательный центр. Нормализуя дыхательную функцию, способствует насыщению крови кислородом и снижению концентрации углекислоты; стимулирует центры дыхания. Усиливает вентиляцию легких в условиях гипокалиемии.

Оказывает стимулирующее влияние на деятельность сердца, увеличивает силу сердечных сокращений и ЧСС, повышает коронарный кровоток и потребность миокарда в кислороде. Снижает тонус кровеносных сосудов (главным образом сосудов мозга, кожи и почек). Уменьшает легочное сосудистое сопротивление, понижает давление в малом круге кровообращения.

Увеличивает почечный кровоток, оказывает умеренный диуретический эффект. Расширяет внепеченочные желчные пути. Тормозит агрегацию тромбоцитов (подавляет фактор активации тромбоцитов и PgE2α), повышает устойчивость эритроцитов к деформации (улучшает реологические свойства крови), уменьшает тромбообразование и нормализует микроциркуляцию.

Фармакокинетика

При приеме внутрь теофиллин быстро и полностью абсорбируется из ЖКТ. Присутствие пищи в желудке может влиять на скорость (но не на степень) всасывания теофиллина, а также на его клиренс. При применении лекарственной формы обычной продолжительности действия Cmax в плазме достигается через 1-2 ч.

После в/м инъекции абсорбция медленная и неполная.

Связывание с белками плазмы составляет приблизительно 40%; у новорожденных, а также у взрослых с заболеваниями связывание уменьшается.

Теофиллин метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома P450, наиболее важным из которых является CYP1A2. В процессе метаболизма образуются 1,3-диметилмочевая кислота, 1-метилмочевая кислота и 3-метилксантин. Эти метаболиты выводятся с мочой. В неизмененном виде у взрослых выводится 10%. У новорожденных значительная часть выводится в виде кофеина (из-за незрелости путей его дальнейшего метаболизма), в неизмененном виде — 50%.

Значительные индивидуальные различия скорости печеночного метаболизма теофиллина являются причиной выраженной вариабельности значений клиренса, концентрации в плазме, периода полувыведения. На печеночный метаболизм влияют такие факторы как возраст, пристрастие к курению табака, диета, заболевания, одновременно проводимая лекарственная терапия.

T1/2 теофиллина у некурящих пациентов с бронхиальной астмой практически без патологических изменений со стороны других органов и систем составляет 6-12 ч, у детей — 1-5 ч, у курильщиков — 4-5 ч, у новорожденных и недоношенных детей — 10-45 ч.

T1/2 теофиллина увеличивается у лиц пожилого возраста и у пациентов с сердечной недостаточностью или заболеваниями печени.

Клиренс уменьшается при сердечной недостаточности, нарушениях функции печени, хроническом алкоголизме, отеке легких, при ХОБЛ.

ТЕОФИЛЛИН: ДОЗИРОВКА

Устанавливают индивидуально. Начальная доза составляет в среднем 400 мг/сут. При условии хорошей переносимости, дозу можно увеличивать приблизительно на 25% от начальной каждые 2-3 дня до достижения оптимального терапевтического эффекта.

Максимальные дозы, которые можно применять без контроля концентрации теофиллина в плазме крови: дети в возрасте 3-9 лет — 24 мг/кг/сут, 9-12 лет — 20 мг/кг/сут, 12-16 лет — 18 мг/кг/сут; пациенты в возрасте 16 лет и старше — 13 мг/кг/сут или 900 мг/сут.

Если при применении в указанных дозах появляются симптомы токсического действия или возникает необходимость дальнейшего увеличения дозы (вследствие недостаточного терапевтического эффекта), рекомендуется контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови. Оптимальные терапевтические концентрации теофиллина — 10-20 мкг/мл. При меньших концентрациях терапевтическое действие выражено слабо, при больших — не отмечается значительного усиления терапевтического действия, в то время как существенно увеличивается риск развития побочных эффектов. Частота приема зависит от лекарственной формы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с антибиотиками группы макролидов, аллопуринолом, циметидином, пероральными контрацептивами, изопреналином, линкомицином уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении бета-адреноблокаторы, особенно неселективные, могут вызывать сужение бронхов, что уменьшает бронходилатирующий эффект теофиллина. Возможно уменьшение эффективности бета-адреноблокаторов.

При одновременном применении стимуляторов β2-адренорецепторов, кофеина, фуросемида действие теофиллина усиливается.

При одновременном применении с аминоглутетимидом возможно уменьшение эффективности теофиллина вследствие повышения его выведения из организма.

При одновременном применении с ацикловиром возможно повышение концентрации теофиллина в плазме крови и усиление побочных реакций.

При одновременном применении с верапамилом, дилтиаземом, нифедипином, фелодипином обычно незначительно или умеренно изменяется концентрация теофиллина в плазме крови при отсутствии изменений бронхолитического действия. Описаны случаи повышения концентрации теофиллина в плазме крови и усиления его побочного действия у пациентов, одновременно получающих верапамил или нифедипин.

При одновременном применении дисульфирама повышается концентрация теофиллина в плазме крови и развиваются токсические реакции.

При одновременном применении солей лития возможно уменьшение их эффективности.

При одновременном применении с пропранололом уменьшается клиренс теофиллина.

При одновременном применении с фенитоином уменьшаются концентрации теофиллина и фенитоина в плазме крови и уменьшается их терапевтическая эффективность.

При одновременном применении с фенобарбиталом, рифампицином, изониазидом, карбамазепином, сульфинпиразоном интенсивность действия теофиллина может уменьшаться вследствие увеличения его клиренса.

При одновременном применении с эноксацином или другими фторхинолонами возможно значительное повышение концентрации теофиллина в плазме крови.

Беременность и лактация

Теофиллин проникает через плацентарный барьер, выделяется с грудным молоком.

При беременности теофиллин применяют только в том случае, если предполагаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

При необходимости применения в период лактации следует учитывать, что теофиллин выделяется с грудным молоком.

ТЕОФИЛЛИН: ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, бессонница, возбуждение, тревожность, раздражительность, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия (в т.ч. у плода при приеме в III триместре), аритмии, снижение АД, кардиалгия, увеличение частоты приступов стенокардии.

Со стороны пищеварительной системы: гастралгия, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога, обострение язвенной болезни, диарея, при длительном приеме — снижение аппетита.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, лихорадка.

Прочие: боль в груди, тахипноэ, ощущение приливов к лицу, альбуминурия, гематурия, гипогликемия, усиление диуреза, повышенное потоотделение. Побочные эффекты уменьшаются при снижении дозы.

Показания

Бронхообструктивный синдром различного генеза: бронхиальная астма (препарат выбора при астме физического напряжения и как дополнительное средство при других формах бронхиальной астмы), ХОБЛ (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких). Легочная гипертензия, легочное сердце, отечный синдром почечного генеза (в составе комбинированной терапии), ночное апноэ.

Противопоказания

Эпилепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения, гастрит с повышенной кислотностью, недавнее кровотечение из ЖКТ, тяжелая артериальная гипер- или гипотензия, тяжелые тахиаритмии, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, детский возраст (до 3 лет, для пролонгированных пероральных форм — до 12 лет), повышенная чувствительность к теофиллину и к другим производным ксантина (кофеину, пентоксифиллину, теобромину).

Источник: drugfinder.ru


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.