Бронхиальная гиперреактивность это


Кашель

У разных больных кашель имеет различный харак­тер и может отличаться по обстоятельствам, его вызвавшим. Особенности кашля важны как для опре­деления его причины, так и для дифференциальной диагностики ОРЗ с другими состояниями, сопровожда­ющимися кашлем. К тому же, разные виды кашля требуют и различных терапевтических подходов (см. раздел 8.3).

Сухой кашель(непродуктивный) не ведет к отхождению мокроты и субъективно ощущается как навязчивый. Возникает он в начале воспаления слизистых, когда еще нет мокроты, а также при фибринозных наложениях в трахее и бронхах. Сухой кашель является показанием для назначения противокашлевых средств.

Лающий кашельс металлическим обертоном возни­кает при ларингите и трахеите и связан с изменениями голосовых связок. Его удается «смягчить» щелочным питьем или пастилками. Такой тип также характерен для психогенного кашля.

Влажный кашельвозникает при образовании мок­роты, с отхождением которой он прекращается, возни­кая вновь при ее накоплении. Он обычно наблюдается при бронхитах и, как правило, лечения (часто исполь­зуемыми отхаркивающими средствами) не требует. При вязкой мокроте (например, при муковисцидозе) требуется использовать муколитики (см. раздел 8.3).


Коклюшеподобный кашельстоль же навязчив, как истинный коклюшный, но не сопровождается реприза­ми. Помимо муковисцидоза, он возникает при трахеи­те и инородных телах бронхов. Для его купирования показаны аэрозольные формы стероидов.

Кашель стокатохарактерен для респираторного хламидиоза у детей первых месяцев жизни: сухой, отрыви­стый, звонкий, следует приступами, но без реприз. Быст­ро проходит при лечении основного процесса.

Спастический кашельвозникает на фоне бронхи­альной обструкции, он мало продуктивен, навязчив, часто имеет в конце свистящий обертон. Противокашлевые средства в данном случае бесполезны, необхо­димо использовать спазмолитики (см. раздел 8.3).

Битональный кашель(низкий, затем высокий то­ны) возникает при туберкулезных грануляциях из лимфобронхиального свища, иногда при инородных телах крупных бронхов. Является показанием для бронхоско­пии.

Кашель при глубоком вдохевозникает при раз­дражении плевры и сопровождается болью; в тяжелых случаях показаны обезболивающие (кодеин, промедол). Такой же кашель возникает при повышении ри­гидности легких (аллергический альвеолит), а также бронхиальной гиперреактивности (приступ бронхиаль­ной астмы). Он требует лечения основного процесса.


Кашель при приеме пищивозникает при дисфагии, желудочно-пищеводном рефлюксе или бронхо-пищеводном свище; в последнем случае он сопровождается обильной пенистой мокротой. Показано контрастное ис­следование пищевода.



Затяжной кашель(более 2 недель) после ОРЗ наблюдается достаточно часто (более 50% детей с аде­новирусной инфекцией кашляют дольше 20 дней). Он связан не столько с затихающим воспалительным процессом, сколько с постинфекционной гиперчувст­вительностью кашлевых рецепторов. У грудных детей после обструктивного бронхита сохранение гиперсек­реции слизи обусловливает влажный кашель продол­жительностью до 4 недель.

Ночной кашельпри ОРЗ возникает у детей с сину­ситом или аденоидитом вследствие попадания слизи в гортань и подсыхания слизистой оболочки при дыха­нии ртом. Его следует дифференцировать с кашлем при желудочно-пищеводном рефлюксе вследствие по­падания желудочного содержимого в гортань. Ночной кашель характерен для бронхиальной астмы (или как ее эквивалент), он возникает обычно в ранние утрен­ние часы вследствие усиления бронхоспазма.

Кашель при физической нагрузке— признак ги­перреактивности бронхов, наблюдается у значитель­ной части больных бронхиальной астмой; он встреча­ется и у детей, страдающих врожденными пороками сердца.


Кашель с синкопами— кратковременная потеря со­знания при приступах кашля из-за снижения венозно­го притока и уменьшения сердечного выброса. Лече­ния, кроме противокашлевых средств, не требует.

Психогенный (привычный) кашельвозникает обычно как реакция на стрессовые ситуации в семье и школе, становясь затем привычным. Его особенности: регулярность, высокая частота (несколько раз в мину­ту), металлический оттенок, появление только в днев­ное время и исчезновение во сне. Как правило, он воз­никает у детей с рецидивирующим кашлем той или иной природы (рецидивирующий бронхит, хронический аденоидит и др.), период кашля у которых затягивает­ся непомерно долго.

Снижение кашлевого рефлексаотмечается у де­тей со слабостью дыхательных мышц (миопатии), но чаще наблюдается у грудных детей, перенесших обструктивный бронхит. У них кашель вызывается лишь при скоплении в трахее значительного количества мок­роты, которая эвакуируется редкими кашлевыми толч­ками, когда просвет трахеи почти полностью перекры­вается. Родителей пугает клокочущее, «булькающее» дыхание, слышимое на расстоянии. Стимуляция кашля давлением на трахею (или шпателем на корень языка) вызывается с трудом, но на время прекращает клоко­чущие звуки. Для уменьшения гиперсекреции можно назначить антигистаминный препарат, обладающий подсушивающим действием.


Реактивность бронхов — способность бронхов к сокра­щению гладких мышц в ответ на внешние раздражители. У ряда детей эта способность повышена, что обозначает­ся как бронхиальная гиперреактивность (БГР). Для ее выявления проводят пробу с бронходилататорами — при наличии скрытого бронхоспазма параметры бронхиаль­ной проходимости после их применения повышаются. В тех случаях, когда у больного функция внешнего дыхания не нарушена, проводят пробу на БГР, т.е. выявляют со­стояние, когда бронхоспазм развивается в ответ на воз­действие, не вызывающее такой реакции у здоровых лиц. Применяются тесты с ингаляцией повышающихся доз метахолина или гистамина, с гипервентиляцией су­хим охлажденным воздухом, ингаляцией аэрозоля воды, физической нагрузкой.

БГР — ключевой механизм в патогенезе бронхиаль­ной астмы, однако нередко БГР выявляется и у детей с рецидивирующими бронхитами, и у часто болеющих детей. БГР может являться наследственным призна­ком, однако она закономерно наблюдается после многих ОРЗ, а также у детей, проживающих в услови­ях загрязнения атмосферного и, особенно, внутрижилищного воздуха (в том числе вследствие курения в помещении). У детей, перенесших бактериальную пневмонию, БГР наблюдается редко.

У детей с БГР часто отмечаются повторные респи­раторные эпизоды, часто не связанные с инфекцией. Они протекают без повышения температуры, интокси­кации и изменений гемограммы, проявляясь кашлем, рассеянными сухими и влажными средне- и крупнопу­зырчатыми хрипами, вздутием грудной клетки. Часто­та повторных заболеваний тем выше, чем ниже порог чувствительности бронхов. В течение 3-5 лет у поло­вины этих детей реактивность бронхов нормализуется, и острые респираторные эпизоды прекращаются.


Роль БГР следует иметь в виду при дифференци­альной диагностике ОРЗ, особенно у детей с рециди­вирующими бронхитами.

При подозрении на БГР важно обеспечить ребенку пребывание в нормальной воздушной среде (борьба с пассивным курением и пр.) и, при необходимости, назначить спазмолитическую терапию. Ускорить нор­мализацию реактивности бронхов может пребывание за городом в течение не менее 2-3 месяцев; при этом резко сокращается и респираторная заболевае­мость.

Материалы для данной главы предоставили:

С.М.Гавалов, А.Л.Заплатников, И.Н.Захарова, Н.А.Коровина, М.К.Соболева, В.К.Таточенко, В.В.Чемоданов, Р.Р.Шиляев, С.И.Эрдес

 

 

ГЛАВА VI

Источник: studopedia.su

Гиперреактивность бронхов

Вероятно, правильнее было бы использовать термин «измененная реактивность бронхов», поскольку в клинической практике встречается как патологически повышенная, так и пониженная и извращенная реактивность, но в дальнейшем мы будем применять термин «гиперреактивность бронхов» (ГРБ), учитывая общеизвестность этого словосочетания и традиционное его использование в научной литературе.


ГРБ встречается при многих заболеваниях легких, а также у здоровых лиц. В последнем случае гиперреактивность бронхов является первичной (врожденной) и может рассматриваться как биологический дефект, являющийся фактором риска развития клинически выраженной обструкции дыхательных путей. Вторичная (приобретенная) гиперреактивность бронхов возникает в результате различных легочных и внелегочных патологических процессов, в том числе на основе разных биологических дефектов в тех или иных функциональных системах, а клинически реализуется при развитии воспалительных изменений бронхов.

Значимость генетических факторов в развитии ГРБ подтверждается тем, что у больных атопией без признаков бронхиальной астмы (БА) гиперреактивность бронхов выявляется чаще, чем в популяции в целом, и у 50% родителей детей, больных бронхиальной астмой, выявляется ГРБ без признаков БА. Имеются данные о том, что у значительного количества детей, перенесших острый бронхиолит (вирусное заболевание нижних дыхательных путей, проявляющееся воспалительной обструкцией), впоследствие развивается БА, а гиперреактивность бронхов имелась у этих детей еще до заболевания бронхиолитом, т.е. имеется наследственная предрасположенность к развитию бронхиолита и гиперреактивности бронхов. Это тем более убедительно, что у 24,2% здоровых родителей детей, перенесших бронхиолит, была выявлена ГРБ.

Генетическую детерминированность гиперреактивности бронхов подтверждают исследования, проведенные Т.И. Щемелининой на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, когда у 87% кровных родственников больных БА при отсутствии жалоб и отклонений от нормы со стороны внутренних органов была выявлена ГРБ.


При этом ПД25-SGaw, характеризующая гиперчувствительность бронхов, составила у этих лиц 2781±729,3 мкг, а угол наклона кривой «доза-ответ», характеризующий гиперреактивность бронхов, составлял 1,37±0,8 град. В то же время, у 16% лиц этой группы при нормальных показателях функции внешнего дыхания отмечался скрытый бронхоспазм, т.е. значимое улучшение показателей бронхиальной проходимости в пределах нормальных цифр.

Гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов, выявляемые с большой частотой у здоровых кровных родственников больных БА, можно рассматривать как генетически детерминированный дефект, являющийся предрасполагающим фактором для возникновения БА, что подтверждается динамическим наблюдением за этой категорией лиц, среди которых прослеживаются случаи формирования клинически выраженного бронхоспастического синдрома. При оценке ГРБ через полгода-год было выявлено ее ухудшение у 44% здоровых кровных родственников больных БА.

Несмотря на то, что понятие об измененной реактивности бронхов входит в большинство современных определений и др., единодушной оценки связи неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов, воспалительных их изменений и развитием БА нет. Некоторые авторы подчеркивают прямую связь между ГРБ, которая выявляется с помощью провокационных ингаляционых проб с гистамином или ацетилхолином (метахолином), и тяжестью БА; вместе с тем, другие авторы не нашли корреляции между измененной реактивностью бронхов и тяжестью БА и считают гиперреактивность лишь одним из патогенетических механизмов заболевания.


Палеев Н.Р. и Ильченко В.А. указывают на то, что ГРБ не является синонимом БА, ее недостаточно для постановки диагноза этого заболевания, а у части больных БА ГРБ общепринятыми тестами не выявляется. Townley R. et al. подчеркивают, что только у больных профессиональной БА выявляется в 100% случаев ГРБ, а при других формах БА ГРБ обнаруживается часто, но не всегда. С другой стороны, хотя заболеваемость БА уменьшается с возрастом, ГРБ с возрастом встречается чаще, даже при отсутствии симптомов БА.

Связь ГРБ и структурных изменений бронхов также оценивается по-разному. Если ряд авторов наиболее частой и важной причиной гиперреактивности считают десквамацию эпителия бронхов, нарушение эпителиального покрова, разрыв нитевидных мостиков между эпителиальными клетками и возбуждение чувствительных нервных окончаний, в частности вагуса, лежащих за этими мостиками, то гистологические исследования не выявили каких-либо изменений бронхиального эпителия даже на ультраструктурном уровне, по крайней мере, при нетяжелой БА.

Многие авторы утверждают, что наиболее важную роль в развитии ГРБ играют клеточные элементы, инфильтрирующие слизистую оболочку: тучные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки или, по преимуществу, активные эозинофилы, вызывающие аллергическое воспаление.


re Р. считает, что наиболее важный фактор, приводящий к развитию гиперреактивности бронхов — гипертрофия гладкомышечных элементов бронхов. По мнению Fujimura М. et al., важную роль в формировании гиперреактивности бронхов играют пороговые дозы тромбоксана А2, не влияющие на тонус бронхов.

С другой стороны, Wenzel S. et al. выявили тем меньший уровень выделения с мочой ряда медиаторов у больных БА, чем более была выражена ГРБ. Автор объясняет это не столько снижением продукции биологически активных веществ (БАВ), сколько нарушением их метаболизма и клиренса. Получены данные о роли повышенного уровня серогонина в макрофагах, нейтрофилах и лимфоцитах в развитии ГРБ.

Сейчас подчеркивается роль эозинофильного воспаления бронхов в генезе ГРБ, хотя и не найдено прямой корреляции между степенью гиперреактивности и выраженностью эозинофильного воспаления. Указывается на особую роль большого основного протеина эозинофилов в развитии ГРБ, в частности, путем стимуляции синтеза и освобождения бронхоактивных простаноидов эпителиальными клетками.

Высказываются сомнения в роли нейтрофилов в развитии ГРБ в большинстве случаев, отчасти из-за участия разных молекул в адгезии и цитокинов в развитии эозинофильного и нейтрофильного воспаления, хотя в некоторых моделях выявлено участие нейтрофилов: показана роль нейтрофилов в развитии ГРБ в экспериментальном бронхоспазме у морских свинок при нейрокинининдуцированном нейтрофильном воспалении бронхов.


В последнее время показана эффективность антибиотиков-макролидов у больных БА, что связано, в частности, со снижением бронхиальной гиперреактивности. С другой стороны, эозинофильное воспаление не всегда сопровождается развитием ГРБ и симптомов БА: например, у некоторых больных с респираторным дистресс-синдромом взрослых и идиопатическим легочным фиброзом в лаважной жидкости определяется маркер активированных эозинофилов — эозинофильный катионный протеин, но никаких симптомов БА у этих больных нет.

Авторы считают, что острая гиперчувствительность бронхов после провокации конкретным аллергеном, зависящая от определенных клеток воспаления, выделяющих определенные цитокины, отличается от хронической гиперчувствительности, связанной со структурными изменениями дыхательных путей, в частности, с утолщением базальной мембраны и нарушением нейрональной функции, при этом в лаважной жидкости воспалительные клетки обнаруживаются не всегда, но гистологически в стенке бронха их обычно находят. Выявлено, что у ряда больных БА развитие ГРБ и появление первых приступов удушья и повторных обострений болезни связаны с активацией бактериальной инфекции в органах дыхания.

Доказанная в настоящее время экспериментально выраженная пневмотропность эндотоксина Н. influenzae и его цитотоксическое действие на эпителий, данные о роли пневмококка в развитии антителогенеза и иммунокомплексного воспаления, а также указания на развитие аллергического воспаления бронхов при инфицировании различными грибами подтверждают роль инфекционных агентов в формировании воспаления и ГРБ у больных БА во многом за счет вторичного изменения активности р-адренорецепторов. При этом возможно также развитие парадоксальной реакции на адреналин, которую связывают с повышенной функциональной активностью а-адренорецепторов.

Инфекционные агенты

Инфекционные агенты бактериальной и, особенно, вирусной природы могут действовать как первично, так и на фоне уже имеющейся атопии, что особенно важно, учитывая частое обнаружение у больных БА вирусной и бактериальной инфекции и вирусно-бактериальных ассоциаций, в том числе в виде латентной и персистирующей инфекции.

Риносинцитиальные вирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа проявляют тропизм к нижним отделам дыхательных путей, способны к персистенции в эпителиальном покрове и представляют наибольший риск в развитии синдрома ГРБ, первым звеном которого является нарушение эпителиального покрова бронхов. ГРБ определяется у многих лиц без клинических признаков БА на протяжении некоторого времени после перенесенной вирусной инфекции верхних дыхательных путей, возможно, из-за развития их аллергического воспаления.

Показано, что вирусная инфекция дыхательных путей подавляет местный иммунитет, ингибирует фагоцитоз, активность Т-лимфоцитов и нормальных Т-киллеров, вызывает макрофагальный дефицит, а также стимулирует синтез специфических противовирусных IgE-антител и повышение продукции общего IgE. Обнаружена достоверная связь между наличием в сыворотке крови антител к вирусам гриппа А и В, PC-вирусу, уровнем специфических IgE и ухудшением показателей функции внешнего дыхания (ФВД). У 67% больных БА обнаружены антивирусные и антибактериальные антитела (вирусы парагриппа, гриппа А, и В, аденовирусы, пневмококки и гемофильная палочка) в крови и патогенная микрофлора в мокроте в диагностически значимых титрах.

Имеются данные о прямой связи вирусной инфекции, обострения БА и степенью тяжести этого обострения, а у некоторых больных обострения бронхиальной астмы возникают только на фоне вирусной инфекции, и возможно формирование бронхиальной астмы на почве рецидивирующего вирусного бронхита младенческого и детского возраста, особенно у лиц с аллергической предрасположенностью и в условиях персистенции вируса, что в ряде случаев доказывается серологически.

В последнее время показано, что вирусная инфекция является не только причиной очередного обострения бронхиальной астмы, но может выступать как триггер развития БА, а также формировать ГРБ. Взаимосвязь вирусной инфекции и вирусно-бактериальных ассоциаций с эозинофильным воспалением и формированием ГРБ подтверждается, в частности, тем, что вирусная инфекция потенцирует выделение тромбоцит активирующего фактора (ФАТ), а среди биохимических изменений, вызываемых вирусной инфекцией, наиболее явно и непосредственно выделяется активация кинин-калликреиновой системы (ККС), которая принимает участие в развитии ГРБ, а также в генезе микроциркуляторных нарушений.

В развитии ГРБ большую роль играет демаскировка эпителиальных рецепторов: обычно только 1-5% рецепторов слизистой оболочки демаскированы, остальные 95-99% рецепторов защищены слоем активных фосфолипидов. Показано, что слой сурфактанта, содержащий активные фосфолипиды, непосредственно примыкает к эпителию не только в альвеолах, но и в нижних дыхательных путях, защищая эпителий от внешних агентов. Вероятно, этот слой маскирует рецепторы бронхов и модулирует тем самым бронхоконстрикторную реакцию, причем найден дефицит сурфактанта в нижних дыхательных путях у больных БА.

Вирусная инфекция, воздействие поллютантов, экссудация белка при воспалении нарушают слой сурфактанта и демаскируют рецепторы, приводя к развитию ГРБ. Сходный защитный слой из активных фосфолипидов имеется в желудке, где его потенциальным разрушителем является желчь. Гастроэзофагеальный рефлюкс, особенно при забросе желчи, потенцирует бронхоспастическую реакцию, и не исключается роль желчи и нарушений сурфактанта в бронхах в этих случаях.

Протеолитическое расщепление гемагглютининового гликопротеина вируса гриппа соответствующими клеточными протеазами активирует вирус и играет решающую роль в распространении инфекции, тканевом тропизме и патогенности, и если эпителиальные и другие клетки, содержащиеся в бронхах, не имеют необходимого типа протеазы, вирусная инфекция остается локализованной и не распространяется вглубь трахеобронхиального дерева, поскольку гемагглютининовый гликопротеин вируса не расщепляется. Легочный сурфактант — потенциальный эндогенный ингибитор протеолитической активации вируса гриппа, и дисбаланс между протеазной активностью и синтезом сурфактанта альвеолярными клетками II типа может быть ответственен за пневматогенность вируса, а также возможна активация вируса бактериальными протеазами, что подчеркивает патогенную значимость вирусно-бактериальных ассоциаций.

Еще большую роль в поражении нижних дыхательных путей у больных БА, как взрослых, так и детей, могут играть риновирусы, составляющие до 60% всех диагностированных вирусов у больных БА.

Под влиянием риновирусов эпителий бронхов выделяет богатый спектр воспалительных цитокинов: интерликин (ИЛ)-6, ИЛ-8, растворимые рецепторы фактора некроза опухолей.

Усиление риновирусами эозинофильной инфильтрации бронхов приводит к возникновению или усилению ГРБ.

Биологически активные вещества

Помимо инфекционных агентов, многие другие факторы, включая аллергены, различные биологически активные вещества, физические и механические воздействия способны вызвать вторичную ГРБ, как правило, посредством развития разных вариантов неинфекционного воспаления.

В последнее время обнаружено, что ингаляция аллергена приводит к экспрессии на поверхности эпителиальной клетки до того располагавшихся внутриклеточно рецепторов-молекул адгезии 1 (ICAM-1), которые выступают как рецепторы для клеток крови. При этом также увеличивается экспрессия молекул адгезии на эндотелии сосудов дыхательных путей (E-selectin), что в итоге приводит к лейкоцитарной, преимущественно эозинофильной, инфильтрации бронхов и активации этих клеток с выделением различных БАВ, что является важнейшей причиной развития ГРБ.

Не исключается, что в самом начале аллергены или другие повреждающие факторы активируют изначально находящиеся в бронхиальной стенке и в просвете бронха провоспали-тельные клетки (альвеолярные макрофаги, тучные клетки, а также непосредственно эпителиальные клетки бронхов), которые выделяют различные БАВ, в том числе хемотаксические факторы, участвующие в привлечении в бронхи клеток крови и их активации, что может привести в условиях.дефекта функции противовоспалительной системы к каскадному и самопрогрессирующему воспалению бронхов и развитию ГРБ.

Одно из необходимых условий формирования ГРБ — повреждение эпителия в зоне аллергического воспаления. L. Laitinen и A. Laitinen подчеркивают, что десквамация («shedding») эпителия — причина развития ГРБ, причем в поддержании структурной целостности эпителия важную роль играет взаимодействие между эпителиальной клеткой, рецепторами на ее поверхности и базальной мембраной, поэтому экспрессия дополнительных рецепторов, в частности молекул адгезии на клетках эпителия, способствует их дестабилизации.

Повреждение эпителия приводит к повышению чувствительности различных рецепторов бронхиальной стенки. Например, даже небольшие субклеточные нарушения — разрывы нитевидных мостиков между эпителиальными клетками — вызывают гиперчувствительность холинергических рецепторов, находящихся сразу позади этих мостиков. Выделение медиаторов, вызывающих нейрогенное воспаление (вещество П, нейрокинины А и В, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП)) связано со стимуляцией аллергенами, различными ирритантами (табачный дым, например) и БАВ-ирритантных рецепторов, которые включают антидромный аксон-рефлекс и выброс нейромедиаторов, приводящий к воспалительной реакции и развитию ГРБ. Большую роль в развитии ГРБ играет дисбаланс адренорецепторов в бронхах.

Имеются данные о том, что воспалительный процесс в бронхах дестабилизирует лизосомальные мембраны, и обнаружено в-адреноблокирующее действие аутологичного бронхиального секрета за счет его протеазной активности. Блокада Р-адренорецепторов потенциируется бактериальными эндотоксинами.

В последнее время многие авторы указывают на то, что снижение количества р-адренорецепторов на поверхности клеток больных БА — не первичный этиологический фактор болезни, а чаще всего носит вторичный характер, развиваясь, в частности, из-за активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и выделения медиаторов воспаления.

Изучение субклеточных механизмов развития ГРБ тесно связано с концепцией патогенеза Б А, выдвинутой Е. Middleton, в основе которой — предположение о повышении внутриклеточной концентрации свободного Са2+ за счет мобилизации кальция из саркоплазматического ретикулума и увеличения входа в клетку внеклеточного кальция.

При всей бесспорной важности кальцийзависимых процессов в развитии ГРБ и патогенезе БА, вопрос о первичности или вторичности нарушений кальциевого гомеостаза у больных БА остается неясным. Скорее всего, эти нарушения развиваются вторично под влиянием многих факторов, в том числе при аллергическом и инфекционном воспалении из-за воздействия различных БАВ, при снижении чувствительности в-адренорецепторов, нарушении гомеостаза глюкокортикоидов и других причинах.

Воздействие различных внешних факторов

Воздействие различных внешних факторов, повреждение эпителия бронхов, активизация клеток воспаления с выделением БАВ и дисбаланс различных рецепторов бронхов как причины развития ГРБ представлены на схеме 1. Следует учесть, что некоторые из указанных на схеме причин развития воспаления и ГРБ (например, рецепторный и ионный дисбаланс, дефекты эпителия, повышенная активность клеток воспаления) могут быть вторичными или представляют собою первичный биологический дефект, но в любом случае БА как нозологическая форма реализуется через воспаление бронхов и формирование ГРБ.

brlg_sh_5-1.jpg
Схема 1. Причины развития ГРБ

Нарушения различных регулирующих систем на организменном уровне также способствуют развитию ГРБ. Особый интерес в этом отношении имеет дисбаланс обмена глюкокортикоидов, влияющий также на воспаление бронхов. Глюкокортикоидная недостаточность также принимает участие в развитии ГРБ, причем речь идет не только и чаще не столько о нарушении синтеза глюкокортикоидов надпочечниками, сколько о роли вненадпочечниковых факторов недостаточности: повышение связывания гормонов транскортином и/или нарушение «узнавания» глюкокортикоидов клетками-мишенями на различных стадиях рецепторного механизма. В свою очередь, вызванный любыми причинами тканевой дефицит глюкокортикоидов снижает чувствительность в-адренорецепторов и способствует развитию хронического воспаления, что в еще большей степени усугубляет нарушенную чувствительность бронхов.

Вероятно, правы те авторы, которые считают вторичную ГРБ приобретенным полиэтиологическим состоянием, которому способствует генетическая предрасположенность и которое предшествует развитию БА. ГРБ выявлена, помимо больных бронхиальной астмой, при хроническом бронхите, болезни гиалиновых мембран, бронхопульмональной дисплазии, кистозном фиброзе легких, вирусной инфекции дыхательных путей, особенно у детей, при активном и пассивном курении. Имеются данные о том, что у 40-84% больных острой пневмонией определяется ГРБ, причем она более выражена при сопутствующем хроническом бронхите. Вместе с тем, только по отношению к БА можно сказать, что ГРБ является одним из наиболее значимых ее маркеров.

У больных обструктивной болезнью легких также выявляется ГРБ: у 59% мужчин и 85% женщин по данным пробы с метахолином, впрочем, имеются данные, что ГРБ у этих больных связана не столько с активным воспалением, сколько с изменением геометрии дыхательных путей, в частности с потерей их эластичности. Воспаление бронхов при обструктивной болезни легких, конечно, присутствует и способствует развитию ГРБ, но не является для этого решающим.

Разные механизмы развития ГРБ у больных БА и обструктивной болезнью легких подтверждаются также разной эффективностью лечения синдрома бронхообструкции у этих больных глюкокортикоидами подчеркивает, что гиперреактивность бронхов и БА как болезнь в основе своей обусловлены воспалением, но ГРБ и воспаление могут иметь разные характерные особенности, и паттерны гиперреактивности вариируют от больного к больному. Б.А. Герасин и соавт., оценивая эндоскопическую картину сужения бронхов после инстилляции физиологического раствора и сопоставляя степень сужения с выраженностью воспалительных изменений, обнаружили, что более выраженное сужение было при резко выраженном катаральном бронхите.

По многим параметрам воспаление бронхов при БА отличается от воспаления при обструктивной болезни легких, что служит подтверждением возможности разных вариантов воспалительных изменений бронхов при таких распространенных заболеваниях как БА и обструктивная болезнь легких при наличии отдельных сходных черт; с другой стороны, возможны сходные варианты воспаления при совершенно различных заболеваниях легких, например, лимфоцитарные альвеолиты при экзогенных фиброзирующих альвеолитах и при саркоидозе.

Это может быть связано с участием различных цитокинов, с разными их наборами при тех или иных болезнях с одинаковыми вариантами воспаления по данным бронхоальвеолярных смывов. Нельзя, конечно, исключить, что не всегда клеточные ассоциации по данным исследования лаважной жидкости соответствуют гистологическим находкам при изучении биоптатов.

Это может быть связано с различными первичными биологическими дефектами при каждом заболевании. Например, как атопия, так и ГРБ — генетически предрасположенные феномены (конечно, гетерогенные и обусловленные разными первичными биологическими дефектами), — могут не реализоваться в клинический симптомокомплекс. БА вплоть до появления эозинофильного воспаления бронхов под влиянием каких-либо экзогенных (например, неинфекционный аллерген, вирус и др.), либо эндогенных (еще один биологический дефект, связанный, в частности, с увеличенным выделением соответствующих цитокинов) причин.

С другой стороны, при недостаточной активности местной защиты (результат курения, например, или первичного биологического дефекта) происходит колонизация бактериальной флорой дыхательных путей, возникает хронический бронхит. Если у такого больного имеет место генетическая предрасположенность к развитию ГРБ, можно ожидать развития не простого, а обструктивного хронического бронхита, что напоминает естественный ход событий при БА. Вероятно, вторичное привлечение эозинофилов у больных хроническим бронхитом и наследственной предрасположенностью к возникновению ГРБ приводит к развитию БА.

Федосеев Г.Б.

Источник: medbe.ru

The paper is concerned with the physiological mechanisms responsible for hyperreactivity of the respiratory tract, outlines the role of effector cells of inflammation and their mediators in early and late asthmatic reactions. Epithelial damage, higher vascular permeability, impaired neurogenic regulation of the respiratory system have also an impact on bronchial hyperreactivity. The conclusion deals with the drugs used in bronchial asthma and describes their effects on different components of bronchical hyperreactivity.

 

А.В. Черняк, канд. мед. наук. Старший научный сотрудник НИИ Пульмонологии, г. Москва
A. V. Chernyak, Candidate of Medical Sciences, senior research worker, Inst. of Pulmonology, Moscow

 

У больных бронхиальной астмой при функциональном исследовании отмечается ограничение воздушного потока. Обструктивные нарушения у этих больных достаточно вариабельны и их выраженность может изменяться спонтанно или под воздействием проведенной терапии. Такие изменения указывают на то, что у больных повышена чувствительность дыхательных путей к окружающим раздражителям, приводящая к острому сужению просвета бронхов.

Механизмы развития бронхиальной гиперреактивности

   Гиперреактивность дыхательных путей является комплексным физиологическим нарушением, обусловленным гетерогенностью механизмов при астме. Множество эндо- и экзогенных факторов влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. Однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, все еще мало изучены. Предполагают, что среди этих механизмов основную роль играют повреждение эпителия, повышение сосудистой проницаемости, отек стенки бронхов, медиаторы эффекторных клеток воспаления и нарушение функции вегетативной нервной системы. Важным является представление о том, что в становлении феномена бронхиальной гиперреактивности участвует нехолинергическая и неадренергическая иннервация и что этот феномен возникает как результат воспалительного процесса в слизистой оболочке бронхов [1]. Это позволило выдвинуть концепцию нейрогенного воспаления в дыхательных путях.

Эффекторные клетки воспаления и их медиаторы

  В патогенезе астмы принимают участие многие клетки, среди которых особое внимание уделяют тучным клеткам, эозинофилам и лимфоцитам [2 – 5]. В ранней астматической реакции, возникающей после контакта с аллергеном, тучные клетки легких в результате опосредованной IgE дегрануляции выбрасывают хемотаксический фактор эозинофилов и нейтрофилов и такие медиаторы, как гистамин, серотонин, лейкотриены B4, C4, D4, E4 (ЛТB4, ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4), и фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ), оказывающие бронхосуживающее действие [6, 7]. Таким образом, тучные клетки выступают в роли триггера, запускающего воспалительную реакцию в дыхательных путях. Кроме того, они могут поддерживать ее [8]. В патогенезе бронхиальной гиперреактивности активное участие принимают и другие эффекторные клетки воспаления. Макрофаги могут быть активированы через IgE-зависимые механизмы и неаллергическими раздражителями. Это позволяет предположить, что они также могут быть вовлечены в воспалительный процесс при бронхиальной астме. Стимуляция альвеолярных макрофагов приводит к выработке таких медиаторов воспаления, как тромбоксан, простагландины и ФАТ [9], определяющих развитие поздней фазы аллергических реакций. Исследования на модели аллергического воспаления дыхательных путей in vitro показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией [10]. Нейтрофилы высвобождают такие воспалительные медиаторы, как деструктивные протеазы, способные повреждать ткань легкого [11]. Кроме того, они являются источником цитокинов, таких как интерлейкин (ИЛ) 8, воспалительный белок макрофагов 1a и 1b [12]. Цитокины могут в дальнейшем усиливать нейтрофильную инфильтрацию и служить хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов. Это позволяет предположить, что нейтрофилы играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности. Эозинофильная инфильтрация дыхательных путей является характерной чертой астмы и позволяет дифференцировать это заболевание от других воспалительных процессов в дыхательных путях [13]. Эозинофилы высвобождают различные медиаторы, включая ЛТС4, ЛТВ4, тромбоксан А2, ФАТ, кислородные радикалы, а также основные белки (большой основный белок и эозинофильный катионный белок), которые токсичны для эпителия бронхов [6, 14]. Активированные эозинофилы могут, таким образом, приводить к повреждению эпителия, что также характерно при астме. Согласно данным литературы, на длительное сохранение воспалительного процесса при астме оказывают влияние лимфоциты [14]. Несмотря на то что b-лимфоциты участвуют в продукции IgE, Т-лимфоциты CD4+ и их продукты – ИЛ-2, 3, 4, 5, колониестимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) и g-интерферон – являются более значимыми при хроническом воспалении. Они играют важную роль и в продукции IgE B-лимфоцитами, и в активации эозинофилов, тучных клеток при астме [15, 16]. Таким образом, воспалительные клетки играют важную роль в патогенезе бронхиальной гиперреактивности и бронхиальной астмы. Взаимодействие между клетками происходит в комплексе с их продуктами, в результате чего воспалительный процесс при астме отличается от других.

Повреждение эпителия

   При астме наблюдается десквамация эпителия дыхательных путей с обтурацией просвета бронхов слизистыми пробками с примесью эозинофилов [6, 13]. Было обнаружено, что мокрота больных астмой содержит агглютинаты эпителиальных клеток и их количество значительно увеличивается во время обострения астмы [17]. Десквамация эпителия является наиболее характерной находкой на аутопсии у больных бронхиальной астмой, аналогичные изменения были обнаружены и при бронхобиопсии у пациентов с астмой легкого течения [9]. Различные эпителиальные повреждения могут быть следствием высвобождения из эозинофилов основных белков, а также результатом высвобождения различными эффекторными клетками воспаления кислородных радикалов и, возможно, следствием отека подслизистой оболочки. Эпителиальное повреждение может влиять на бронхиальную гиперреактивность. Поврежденные клетки эпителия высвобождают провоспалительные медиаторы (эпителиальные клетки человека высвобождают продукты 15-липоксигеназы, которые являются хемотаксическими факторами для других клеток воспаления), воздействие которых на субэпителиальные чувствительные рецепторы и нервные окончания может привести к активации нервно-рефлекторных механизмов [6]. Кроме этого, эпителиальное повреждение может облегчить доступ антигена и других макромолекул к клеткам подслизистого слоя. Механическое удаление эпителия может усиливать констрикторный эффект спазмогенов [9]. Однако нельзя обьяснить констрикцию бронхов только облегченным доступом медиаторов. Эпителиальные клетки важны для выброса или разрушения медиаторов. Так, эпителиальные клетки богаты металлоэндопептидазой (энкефалиназой), которая разрушает тахикинины; удаление эпителия заметно усиливает реакцию на тахикинины. Подобный эффект наблюдается при воздействии ингибитора энкефалиназы – фосфорамидона [18]. Эпителий дыхательных путей выделяет непростаноидный фактор торможения, дающий выраженный дилататорный эффект [6]. Однако, по-видимому, в патогенезе гиперреактивности дыхательных путей более значима десквамация эпителия.

Повышение сосудистой проницаемости

   Многие медиаторы воспаления при астме, включая гистамин, брадикинин, лейкотриены и ФАТ, приводят к повышению проницаемости сосудов в дыхательных путях [6, 13]. Вследствие повышенной сосудистой проницаемости к бронхиальному секрету примешивается серозный белковый компонент, вязкость которого возрастает при пропотевании из сосудов легких альбумина [13]. Повышение проницаемости сосудов приводит к отеку слизистой оболочки дыхательных путей, который может привести к увеличению реактивности по геометрическим причинам. Известно, что сопротивление дыхательных путей воздушному потоку обратно пропорционально радиусу в 4-й степени. Поэтому даже небольшое уменьшение просвета дыхательных путей может привести к значительному повышению аэродинамического сопротивления. В результате отека может произойти также повреждение эпителия. Экссудация плазмы имеет патогенетические последствия: белки плазмы могут взаимодействовать со слизью, вырабатываемой бокаловидными клетками, с образованием слизистых пробок, которые обтурируют периферические дыхательные пути [13]. Плазма также может служить источником воспалительных медиаторов, таких как фрагменты комплемента С3а и С5а (анафилотоксины), и высокомолекулярного кининогена, из которого образуется брадикинин [9].

Нейрогенная регуляция

   Нейрогенный контроль дыхательных путей человека сложен, и роль нейрогенных механизмов в патогенезе бронхиальной гиперреактивности все еще остается неясной [19]. Поскольку изменения в тонусе мускулатуры бронхов при астме происходят быстро, давно было сделано предположение, что при этом заболевании может иметь место расстройство регуляции вегетативной нервной системы, проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием, приводящее к чрезмерной "судорожности" дыхательных путей. В дополнение к классическим адренергическим и холинергическим механизмам существуют неадренергические и нехолинергические (НАНХ). Однако трудно определить, первичны нарушения функционирования вегетативной нервной системы или вторичны по отношению к заболеванию и его терапии.
   Предполагают, что существует некоторое взаимодействие между нейрогенными и воспалительными механизмами [20]. Некоторые из воспалительных медиаторов влияют на высвобождение нейротрансмиттеров из нервных окончаний дыхательных путей или могут действовать на рецепторы вегетативной нервной системы. Нейрогенные механизмы также вносят свой вклад в развитие воспалительной реакции. Таким образом, концепция нейрогенного воспаления может быть применена к дыхательным путям.
   Так как холинергические нервы являются доминантным нервным путем бронхоконстрикции у человека, предполагали, что имеет место нарушение функционирования мускариновых холинорецепторов. Было продемонстрировано наличие тормозящих мускариновых рецепторов (ауторецепторов) в дыхательных путях у животных in vivo и у человека in vitro и in vivo [21]. Мускариновые ауторецепторы принадлежат к подтипу М2 и отличны от мускариновых рецепторов М3 гладкой мускулатуры дыхательных путей [22]. Холинергические агонисты, которые селективно активируют ауторецепторы, ингибируют холинергическую рефлекторную бронхоконстрикцию у здоровых, но не у больных бронхиальной астмой; это позволило сделать предположение о некотором нарушении функции этих ауторецепторов [9].
   Поскольку адренергические агонисты оказывают значительное влияние на астматическую бронхоконстрикцию, облегчая ее, возможно, что при бронхиальной астме существует нарушение адренергической регуляции. В модели аллергениндуцированного воспаления дыхательных путей на животных было показано, что количество b-адренорецепторов в легких снижено, тогда как a-адренорецепторов – увеличено [17]. Была выявлена дисфункция b-адренорецепторов гладкой мускулатуры у больных бронхиальной астмой [6]. Однако, вероятно, она является вторичной по отношению к интенсивному воспалению дыхательных путей или к адренергической терапии.
   Остается неясной роль НАНХ-нервов. Нарушение функционирования может возникнуть при повреждении этих нервов (что представляется маловероятным) или быть результатом повышенного разрушения нейротрансмиттера (которым может быть вазоактивный интестинальный пептид – ВИП)
. При введении ВИП больным бронхиальной астмой он вызывал бронходилатацию и оказывал протективное дейстие на бронхоконстрикторные раздражители [17]. Воспалительные клетки высвобождают ряд пептидаз, которые могут привести к быстрому разрушению ВИП в дыхательных путях при астме, что в свою очередь может привести к повышенной бронхоконстрикции [23]. Однако более вероятным нарушением является повышение активности возбуждающих НАНХ-нервов. Данные экспериментальных работ позволили сделать предположение, что НАНХ-бронхоконстрикция является следствием высвобождения нейропептидов из сенсорных нервных окончаний С-волокон, таких как субстанция P и нейрокинин А [20]. В результате воздействия на терминалы С-фибрилл эпителиальных клеток и высвобождения таких медиаторов, как брадикинин, активируются эти сенсорные нервные окончания и может быть запущен аксоновый рефлекс. Высвобождение сенсорных нейропептидов будет приводить к бронхоконстрикции, гиперемии, повышению сосудистой проницаемости и гиперсекреции слизи. Так как эпителиальные клетки могут играть важную роль в разрушении тахикининов, любое повреждение целостности пласта эпителия будет приводить к усилению эффекта нейропептидов, высвобождаемых из сенсорных нервных окончаний при астме [18]. Дополнительно сенсорные нервы могут передавать сигнал в холинергические ганглии дыхательных путей, приводя к местной рефлекторной бронхоконстрикции. Таким образом, нейрогенное воспаление может играть важную роль в усилении воспаления дыхательных путей при астме и развитии гиперреактивности бронхов.

Влияние терапии на степень гиперреактивности

   В основе лечения бронхиальной астмы лежит использование препаратов, которые можно разделить на две большие группы: базисные (противовоспалительные средства: кромогликат натрия, недокромил-натрий и кортикостероиды) и разнообразные по своему фармакологическому воздействию бронхолитические средства. Бронхорасширяющие препараты подразделяют на три большие группы: симпатомиметические, холинолитические и ксантиновые.
   Бронхорасширяющие препараты. Из всех видов бронходилататоров b-агонисты являются наиболее эффективными и доступными препаратами, действующими на гладкую мускулатуру дыхательных путей. Кроме того, они очень эффективны в предотвращении немедленной бронхоконстрикторной реакции при аллергенной провокации, которая может быть частично обьяснена их сильно выраженным стабилизирующим действием на тучные клетки [24]. Использующиеся до последнего времени в клинической практике селективные b2-агонисты не предотвращали ни позднюю астматичсекую реакцию после аллергенной провокации, ни последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [25]. Более того, при длительном приеме они не снижают бронхиальную реактивность у больных астмой [26], а по некоторым данным, могут даже ее увеличивать [27]. Это позволило некоторым авторам предположить, что b2-агонисты за счет быстрого купирования клинических проявлений астмы могут маскировать лежащий в основе воспалительный процесс и их чрезмерное применение могло повлиять на повышение смертности от астмы и заболеваемости ею, наблюдаемое во многих странах [9]. Однако создание новой генерации b2-агонистов (например, сальметерола), оказывающих пролонгированное действие и способных полностью подавлять раннюю и позднюю астматические реакции после аллергенной провокации, а также последующее развитие бронхиальной гиперреактивности [28, 29], поколебало эти воззрения. В отличие от использования b2-агонистов короткого действия длительный прием сальметерола приводит к достоверному снижению гиперреактивности дыхательных путей у больных с бронхиальной астмой [30, 31].
   Противовоспалительные средства. В настоящее время кортикостероиды являются наиболее эффективными препаратами, хотя и кромогликат натрия, и недокромил-натрий обладают противовоспалительным свойством. Как системные, так и ингаляционные глюкокортикоиды не оказывают прямого бронхорасширяющего действия, но они улучшают эффективность
b-адренергических препаратов. Более того, кортикостероиды блокируют позднюю астматическую реакцию после аллергенной провокации и высокоэффективны в плане предотвращения развития бронхиальной гиперреактивности [25]. Однако однократное применение ингаляционных кортикостероидов при немедленной бронхоконстрикторной реакции на аллерген неэффективно [25]. По-видимому, это обусловлено тем, что стероиды не оказывают прямого действия на тучные клетки легких человека, но ингибируют высвобождение медиаторов из альвеолярных макрофагов и эозинофилов [32, 33]. Кортикостероиды снижают количество как тканевых эозинофилов, так и эозинофилов периферической крови [33]. Более того, имеются данные, что при длительном применении ингаляционные стероиды снижают степень бронхиальной гиперреактивности, хотя необходимо принимать их несколько недель, чтобы достигнуть максимального улучшения [26, 34 – 36]. Но даже высокие дозы противовоспалительных препаратов в течение длительного периода могут не оказать существенного влияния на степень бронхиальной реактивности и не изменить выраженности обструктивных нарушений дыхательных путей у больных бронхиальной астмой [37]. Это может быть следствием необратимых структурных изменений, таких как гипертрофия гладкой мускулатуры дыхательных путей или утолщение базальной мембраны. Необходимо подчеркнуть, что современные международные рекомендации "Глобальная стратегия. Бронхиальная астма" предлагают применять кортикостероиды у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением бронхиальной астмы [38]. Однако существуют убедительные данные, которые указывают, что назначение даже низких доз ингаляционных кортикостероидов больным с легким течением бронхиальной астмы позволяет хорошо контролировать клинические симптомы заболевания, снижает степень бронхиальной гиперреактивности [39, 40]. Следовательно, чтобы предотвратить развитие необратимых структурных модификаций дыхательных путей, которые часто встречаются при хронической астме, необходимо более раннее введение противовоспалительных препаратов.

Литература:

   1. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма: глобальная стратегия. Тер. архив. 1994;3:3–8.
   2. Arm JP, Lee TH. The pathology of bronchi
al asthma. Adv Immunol 1992;51:323–82.
   3. Bradley B, Azzawi M, Jacobson M, Durham SR, Jeffery PK. Eosinophils, T-lymphocytes, mast cells, neutrophils, and macrophages in bronchial biopsy specimens from atopic subjects with asthma: comparison with biopsy specimens from atopic subjects without asthma and normal control subjects and relationship to bronchial hyperresponsiveness. J Allergy Clin Immunol 1991;88:61–74.
   4. Corrigan CJ, Kay AB. Role of T-lymphocytes and lymphokines. Br Med Bull 1992;48:72–84.
   5. Ohashi Y, Motojima S, Fukuda T, Makino S. Airway hyperresponsiveness, increased intracellular spaces of bronchial epithelium, and increased infiltration of eosinophils and lymphocytes in bronchial mucosa in asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:1246–8.
   
6. Абросимов В. Н., Порядин В. Г. Воспаление и гиперреактивность дыхательных путей при бронхиальной астме. Тер. арх. 1994;11:60–4.
   7. Holgate ST. Mast cells, Mediators and Disease. Academic Publishers, London. 1988.
   8. Pin I, Godard P. Mechanisms o
f bronchial hyperreactivity: role of airway inflammation and atopy. Revue des Maladies Respir 1994;11(2):111–22. [french].
   9. Barnes PJ. New concepts in the pathogenesis of bronchial responsiveness and asthma. J Allergy Clin Immunol 1989;83:1013–26.
   10. Lukacs NW, Strieter RM, Kunkel SL. Leukocyte infiltration in allergic airway inflammation. Respir Cell Mol Biology 1995;13(1):1–6.
   11. Kay AB, Corrigan CJ. Asthma, eosinophils and neutrophils. Br Med Bull 1992;48:51–64.
   12. Kasama T, Strieter RM
, Lukacs NW, Burdick MD, Kunkel SL. Regulation of neutrophil-derived chemokine expression by IL-10. J Immunol 1994;152:3559–69.
   13. Чучалин А. Г. Бронхиальная астма. Сальбутамол. Под ред. А.Г.Чучалина, И.Хамида. М.,ФАРМЕДИНФО. 1992;4–66.
   14. Vrugt
B, Aalbers R. Inflammation and bronchial hyperresponsiveness in allergic asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Respir Medicine 1993;87(Suppl.B):3–7.
   15. Berman JS. Airway eosinophils and lymphocytes in asthma. Birds of a feather? Am Rev Respir Dis 1992;145:1246–8.
   16. Kay AB. ‘Helper’ (CD4
+) cells and eosinophils in allergy and asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:S22–S26.
   17. Holgate ST, Beasley R, Twentyman OP. The pathogenesis and significance of bronchial hyperresponsiveness in airways disease. Clin Sci 1987;73:561–72.
   18. Frossard N, Rhoden KJ, Barnes PJ. Influence of epithelium removal on guinea pig airway responses to tachykinins: role of endopeptidase and cyclooxygenase. J Pharmacol Exp Ther 1989;248:292–7.
   19. Barnes PJ. Neural control of human airways in health and disease. Am Rev Respir Dis 1986;134:1289–314.
   20. Barnes PJ. Airway inflammation and autonomic control. Eur J Respir Dis 1986;69(Suppl.147):80–7.
   21. Minette PA, Barnes PJ. Prejunctional inhibitory musca
rinic receptors on cholinergic nerves in human and guinea pig airways. J Appl Physiol 1988;64:2532–7.
   22. Шварц Г.Я. Сальбутамол и м-холинолитические средства. Сальбутамол. Под ред. А. Г.Чучалина, И. Хамида. М.,ФАРМЕДИНФО. 1992,214–21.
   23. Barnes
P. J. Neuropeptides in the lung: localization, function, and pathophysiologic implications. J Allergy Clin Immunol 1987;79:285–95.
   24. Church MK, Hiroi J. Inhibition of IgE-depedent histamine release from human dispersed lung mast cells by antiallergic drugs and salbutamol. Br J Pharmacol 1987;90:421–9.
   25. Cockcroft DW, Murdock KY. Comparative effects of inhaled salbutamol, sodium cromoglycate, and beclomethasone dipropionate on allergen-induced early asthmatic responses, late asthmatic responses, and increased bronchial responsiveness to histamine. J Allergy Clin Immunol 1987;79:734–40.
   26. Wong CS, Wahedna I, Pavord ID, Tattersfield AE. Effect of regular terbutaline and budesonide on bronchial reactivity to allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1268–73.
   27. O’Connor BJ, Aikman SL, Barnes PJ. Tolerance to the nonbronchodilatator effects of inhaled beta2-agonists in asthma. N Engl J Med 1992;327:1204–8.
   28. Holgate ST. Allergen challenge studies. Eur Respir Review 1991;1(4
):268–72.
   29. Palmqvist M, Balder B, Lowhagen O, et al. Late asthmatic reaction prevented by inhaled salbutamol and formoterol. J Allergy Clin Immunol 1989;83(1):244.
   30. Черняк А. В., Княжеская Н. П., Болошина Н. А., Соколов А. С., Пашкова Т. Л., Чучалин А. Г. Эффективность сальметерола при длительной терапии у больных бронхиальной астмой. Пульмонология. 1996,1:47–50.
   31. Dahl R, Pedersen B, Venge P. Bronchoalveolar lavage studies. Eur Respir Rev 1991;1(4):272–5.
   32. Joseph M, Tonnel AB, Tarp
ier G, Carpon A. Involvement of immunoglobulin E in the secretory process of alveolar macrophages from asthmatic patients. J Clin Invest 1983;71:221–30.
   33. Yukawa T, Chanez P, Dent G, Kroegel C, Roberts NM, Chung KF, Barnes PJ. Bronchodilator agents do not inhibit oxygen-free radical release from guinea pig eosinophils. Am Rev Respir Dis 1988;137(Suppl):27.
   
34. Кахановский И. М., Соломатин А. С. Беклометазона дипропионат, будесонид и флунизолид в лечении бронхиальной астмы (обзор литературы и собственные исследования). Тер. архив. 1995;3:34–8.
   35. Суточникова О. А., Самсонова М. В., Черняк А. В., Черняев
А. Л., Соколов А. С., Чучалин А. Г. Влияние отечественного ингаляционного глюкокортикостероида будесонида на воспаление и гиперреактивность бронхов при длительном лечении больных бронхиальной астмой. Тер. архив. 1996;68(3):48–50.
   36. Juniper EF, Kline
PA, Vanzieleghem MA, Hargreave FE. Reduction of budesonide after a year on increased use: a randomized controlled trial to evaluate whether improvements in airway responsiveness and clinical asthma are maintained. J Allergy Clin Immunol 1991;87:483–9.
   37. Woolcock AJ, Yan K, Salome CM. Effect of therapy on bronchial hyperresponsiveness in the long-term management of asthma. Clin Allergy 1988;18:65.
   38. Global initiative for asthma. Global strategy for asthma management and prevention NHLBI/WHO workshop
report. March 1993. National Heart, Lung and Blood Institute, National Institutes of Health. January 1995.
   39. Суточникова О. А., Самсонова М. В., Черняк А. В., Чучалин А. Г. Ингаляционная глюкокортикостероидная терапия больных бронхиальной астмой легкого течения. Влияние на воспаление и гиперреактивность. Пульмонология. 1996;4:21–8.
   40. Haahtela T, Jarvinen M, Kava T, Kiviranta K, Koskinen S, Lehtonen K, Nikander K, Persson T, Selroos O, Sovijarvi A, Stenius-Aarniala B, Svahn T, Tammivaara R, Lait
inen LA. Effects of reducing or discontinuing inhaled budesonide in patients with mild asthma. New Engl J Med 1994;331:700–5.
   

Источник: www.rmj.ru

Комментарии

Опубликовано в журнале:
Детский Доктор »» № 4’99

Хронические болезни легких С.М. Гавалов
Новосибирская государственная медицинская академия

В статье представлена оригинальная точка зрения автора на значение гиперреактивности бронхов в возникновении рецидивов бронхолегочных заболеваний у детей. Двадцатилетний опыт наблюдения детей с гиперреактивностью бронхов с помощью клиника-функциональных показателей эуфиллиновой пробы и провокационных проб с ацетилхолином и гистамином позволяет выделить самостоятельный синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и острые респираторные вирусные инфекции. Показана тесная взаимосвязь между наличием гиперреактивности бронхов и бронхиальной астмой.

В последние годы внимание все большего числа клиницистов-пульмонологов и патофизиологов привлекает гиперреактивность бронхов, которая является ведущим патофизиологическим механизмом развития бронхиальной астмы: степень гиперреактивности бронхов коррелирует с тяжестью заболевания. Вместе с тем распространенность гиперреактивности бронхов значительно выше, чем бронхиальной астмы [1]. Имеются данные о генетической детерминированности гиперреактивности бронхов [2]. В данной статье речь пойдет о частоте развития гиперреактивности бронхов у детей, перенесших пневмонии или ОРВИ, а также о возможных последствиях этого. Педиатры с этой проблемой практически не знакомы, что и побудило нас поделиться 20-летним опытом изучения различных аспектов гиперреактивности бронхов.

Гиперреактивность бронхов — это такое состояние ирритативных рецепторов бронхов, когда они резко реагируют бронхоспазмом и появлением сухих хрипов в легких (не всегда) на воздействие очень низких концентраций ацетилхолина, метахолина или гистамина, тогда как при нормальной реактивности бронхов указанные медиаторы в тех же концентрациях не вызывают никаких реакций. По характеру начала бронхоспазма на воздействие различных концентраций ацетилхолина и гистамина выделены следующие группы пороговой чувствительности (ПЧ)* к этим веществам (рис. 1).

Бронхиальная гиперреактивность это
I — высокая ПЧ, II — средняя ПЧ, III — умеренная ПЧ, IV — нормальная ПЧ (здоровье)
Пороговой чувствительностью (ПЧ) считают наименьшую дозу вещества, которая вызывает уменьшение ОФВ1 и ЖЕЛ на 20% и более, появление сухих хрипов в легких (не всегда).
Рис. 1. Варианты гиперреактивности бронхов в ответ на ингаляцию ацетилхолина (АЦХ) и гистамина (Гис).

С 1972 г. объектом нашего внимания стали часто и длительно болеющие дети. У многих из них в течение года наблюдались по 5-8 и более эпизодов повторных заболеваний респираторной системы. В выдвинутой нами гипотезе [3] допускалось, что у части детей, перенесших пневмонию или ОРВИ, развивается гиперреактивность бронхов, которая может быть рассмотрена как один из ведущих патофизиологических механизмов в развитии повторных заболеваний респираторной системы.

Возможный механизм развития гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции представлен в табл. 1. В условиях измененной пороговой чувствительности бронхов различные факторы внешней среды неспецифического характера (температура вдыхаемого воздуха, загрязнение воздуха, изменение метеоситуации, физическая нагрузка, пассивное курение) могут быть триггерами, способствующими появлению симптомокомплекса, сходного с воспалением (одышка, кашель, сухие и влажные хрипы), что обусловливает диагностические ошибки, так как врачи такое состояние трактуют как рецидив инфекционного заболевания. В этой связи детям необоснованно и многократно назначаются антибиотики [3-5].

Таблица 1. Механизмы развития синдрома гиперреактивности бронхов при вирусной инфекции

Воздействие вирусного агента на слизистую оболочку дыхательных путей Возможные последствия
Повреждение и десквамация мерцательного эпителия дыхательных путей, «оголение» ирритативных рецепторов Повышение пороговой чувствительности ирритативных рецепторов; угнетение мукоцилиарного клиренса
Снижение функциональной активности мерцательного эпителия вплоть до «паралича» цилиарного аппарата Мукостаз — задержка выведения воспалительного секрета
Воздействие на субэпителиальные чувствительные клетки — активация нервно-рефлекторных механизмов Гиперчувствительность ирритативных рецепторов к ацетилхолину, гистамину, холодному воздуху, поллютантам окружающей среды
Нарушение гомеостатического равновесия между адренергической и холинергической иннервацией Формирование гиперреактивности бронхов у здоровых и обострение бронхиальной астмы у больных детей
Дисбаланс парасимпатической регуляции, обусловленный повышенным выделением ацетилхолина Развитие рецвдивирующего обструктивного бронхита, «имитирующего» таковой инфекционного генеза; развитие бронхообструктивного синдрома на повышенную физическую нагрузку
Адренергический дисбаланс: снижение бета-адренергической активности или возрастание альфа-адренергической активности Развитие бронхообструктивного синдрома при вдыхании холодного воздуха
Усиление действия сувстанции Р (бронхоконстрикторный эффект) и усиление воспаления Развитие приступов «беспричинного пароксизмального кашля»

Таблица 2. Частота встречаемости (%) детей с различной ПЧ, перенесших пневмонию, острый бронхит или ОРВИ

Нозологическая форма Общее число детей Пороговая чувствительность
высокая
(10-900)
средняя
(900-4500)
умеренная
(4500-8500)
нормальная
(8500-20000)
Острая пневмония 104 8 30 14 48
Острый бронхит 125 8 33 9 49
Всего 229 8 33 12 47

Результаты обследования 229 детей, проведенного Л.Ф. Казначеевой, представлены в табл. 2, из которой видно, что у 53% детей, перенесших острое респираторное заболевание, выявлена гиперреактивность бронхов. Для проверки гипотезы о причинах повторных заболеваний респираторной системы 229 детей разделены на две группы: в первую вошли 92 ребенка, впервые заболевшие острым респираторным заболеванием, а во вторую — 137 часто и длительно болеющих детей. Среди детей первой группы гиперреактивность бронхов выявлена у 28%, а среди детей второй группы — у 70%.

Следующим принципиальным вопросом, если исходить из полученных данных, является значение ПЧ бронхов в прогнозе повторных заболеваний респираторной системы после выздоровления. Частота последних определялась уровнем ПЧ: при высокой пороговой чувствительности у 100% детей повторные заболевания респираторной системы появлялись через 10-30 дней после выздоровления, при средней — у 58% спустя 1,5-2 мес, при умеренной — у 23% детей спустя 2,5-3 мес. У детей с нормальной пороговой чувствительностью в эти сроки повторные заболевания не возникали.

Наблюдая за детьми, перенесшими острые респираторные заболевания в последующие 36 мес, мы убедились в следующем: у детей с нормальной пороговой чувствительностью бронхов на протяжении этого времени наблюдались единичные эпизоды повторных заболеваний респираторной системы, тогда как у детей с гиперреактивностью бронхов в первые 12 мес они проявлялись часто (рис. 2); в последующие месяцы по мере нормализации пороговой чувствительности бронхов повторные заболевания респираторной системы стали встречаться реже. Так была показана роль гиперреактивности бронхов в возникновении повторных заболеваний респираторной системы после перенесенной пневмонии и ОРВИ [4-7].

Бронхиальная гиперреактивность это
Частота бронхолегочных заболеваний среди «нормо» — (квадрат) и «гиперчувствительных» детей -(треугольник) в течение 12 мес. постгоспитального периода.
Рис. 2. Прогностическое значение показателей пороговой чувствительности ирритативных рецепторов бронхов.

Повторные заболевания респираторной системы в этих двух группах различались не только частотой, но и характером клинических проявлений (табл. 3). В группе детей с нормальной пороговой чувствительностью все повторные заболевания респираторной системы протекали остро, тогда как у детей с повышенной пороговой чувствительностью они развивались на фоне нормальной температуры и при отсутствии симптомов интоксикации. Из клинических признаков наиболее характерными были симптомы обструктивного бронхита без признаков воспаления со стороны периферической крови, инфильтративных изменений на рентгенограмме.

Таблица 3. Сравнительная характеристика клинических и параклинических показателей при бронхообструктивнам синдроме неинфекционного и инфекционного генеза

Клинические и параклинические параметры Генез
неифекционный ифекционный
Повышение температуры тела до 38-39&degC Нехарактерно Характерно
Признаки интоксикации Не наблюдаются Выражены в разной степени
Начало заболевания Постепенное, но может быть и острым Первые два симптома развиваются с первых же часов болезни
Вздутие грудной клетки Достаточно выражено Умеренно выражено
Данные аускультации При гиперреактивности гамма-холинорецепторов — сухие, жужжащие, низкой тональности хрипы. При гипофункции бета2-адренорецепторов — жесткое дыхание с удлиненным выдохом с превалированием влажных хрипов Аускультативная картина довольно богата: на фоне ослабленного и жесткого дыхания — сухие свистящие и влажные хрипы
Лабильность аускультативной картины Очень характерна Не наблюдаются
Метеолабильность Наблюдается часто Не наблюдаются
Лейкоциты крови В пределах нормы Лейкопения, умеренный лейкоцитоз, нейтрофилллез
СОЭ В пределах нормы Умеренно ускорена
Эуфиллиновая проба Как правило, положительная Отрицательная или слабо положительная
Проба с атровентом Бывает положительной при отрицательной эуфиллиновой пробе Оказывает весьма положитепьное влияние на бронхообструктивный синдром

Опыт наблюдения детей с пороговой чувствительностью бронхов позволил выделить самостоятельный клинико-патогенетический вариант — синдром гиперреактивности бронхов у реконвалесцентов, перенесших пневмонию и ОРВИ, включающий три основные формы: 1 — клинические симптомокомплексы, имитирующие обструктивный бронхит инфекционного генеза; 2 — бронхообструктивный синдром физического напряжения; 3 — рецидивирующий пароксизмальный кашель. На чем основано данное утверждение? Оно опирается на клинико-функциональные показатели эуфиллиновой пробы, предложенной нами в 1976 г. (табл. 4), и провокационные пробы с ацетилхолином и гистамином, при которых наряду с бронхоспазмом появляются сухие и влажные хрипы (не у всех).

Таблица 4. Эуфиллиновая проба по С.М. Гавалову (1976 г.)

Исходные клинические параметры Изменнения исходных клинических параметров после введения эуфиллина через
15 мин 30 мин 45 мин 60 мин
Одышка +++ ++ +
Втяженин податливых мест грудной клетки +++ ++ +
Повышенная активность вспомогательной мускулатуры грудной клетки +++ ++ +
Вздутие грудной киетки +++ ++ +
Наличие дистанционных хрипов (не всегда) +++ ++
Над легкими мозаичный перкуторный звук +++ ++ +
При аускультации сухие и влажные хрипы с обеих сторон +++ ++ +
Данные пикфлоуметрии <70-60% <80-7О% Норма Норма

Правомерен вопрос: почему мы используем термин «имитирующий» обструктивный бронхит? Для этого необходимо вновь обратиться к табл. 3, в которой представлена сравнительная характеристика ведущих симптомов бронхообструктивного синдрома, обусловленного гиперреактиппостью бронхов. Что их различает? Дебют развития заболевания, лабильность или стойкость аускультативной картины, данные параклинического исследования, результаты эуфиллиновой пробы. Рецидивирующий пароксизмальный кашель, бронхообструктнвный синдром физического напряжения оценены в настоящее время как малые эквиваленты бронхиальной астмы у детей и у взрослых. Этому факту педиатры уделяют мало внимания, тем не менее в нем кроется одна из причин поздней диагностики бронхиальной астмы. В России диагноз бронхиальной астмы запаздывает на 4-6 лет с момента дебюта заболевания. Мы считаем, что все больные с проявлениями рецидивирующего пароксизмального кашля и бронхообструктивного синдрома физической нагрузки, имеющие атонический анамнез и наследственную предрасположенность к аллергическим заболеваниям, при тщательном исследовании и исключении других причин должны быть включены в группу риска по бронхиальной астме. Им следует проводить все лечебные мероприятия, которые рекомендованы детям с легкой формой бронхиальной астмы.

В заключение следует подчеркнуть гетерогенность гиперреактивности бронхов: 1 — гиперреактивность бронхов — ведущее патофизиологическое звено бронхиальной астмы, и она наблюдается у всех страдающих этим заболеванием; 2 — гиперреактивность бронхов может быть следствием вирусно-бактериальной агрессии в отношении слизистой оболочки дыхательных путей, носить временный характер и проявляться в виде трех различных клинических форм; 3 — гиперреактивность бронхов может быть обнаружена у здоровых людей и никак не проявляться.

Литература

1. Sears M.R. et al. Relation between Airway Re.sponsiveness and lgE in Children with Asthma and in Apparantly Normal Children, N Engl J Meet, 1991, Vol. 325, P. 1067-1071.
2. Szentivani A. The beta-adrcnergic Theory of the Atopic Abnormality in Bronchial Asthma, J Allergy, 1968, Vol. 42, N. 4, P. 203-232.
3. Гавалов С.М. Аллергозы дыхательной системы у детей, Здравоохранение Белоруссии, 1976, N10, С. 3-9.
4. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Патогенетические основы рецидивов после острой пневмонии у детеи, В кн.; Вопросы реактивности и адаптации в педиатрии, Сб. стачей, Свердловск, 1979, С. 36-42.
5. Гавалов С.М., Казначеева Л.Ф. Новые концепции рецидивов после острых бронхолегочных заболепаний у детей, МРЖ, P.V. 1983, С. 19.
6. Гавалов С.М. Острые пневмонии у детей, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1990,273 с.
7. Гавалов С.М. Часто и длительно болеющие дети, Новосибирск: Изд-во НГУ, 1993,283 с.

Источник: medi.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.