Гиперреактивность бронхов


Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в генезе которого играют роль многие клетки и клеточные элементы. Именно хроническое воспаление вызывает гиперреакцию, так называемую бронхиальную гиперреактивность дыхательных путей, приводящую к рецидивирующим эпизодам свистящего дыхания, одышке, чувству заложенности в груди и кашлю.

Бронхиальная гиперреактивность

Неспецифическая бронхиальная гиперреактивность — одна из ключевых особенностей астмы, однако механизмы, лежащие в основе развития гиперреактивности бронхов, и факторы, участвующие в ее формировании, всё еще мало изучены и до конца не раскрыты, несмотря на большое количество исследований, посвященных этой проблеме.

Гиперреактивность бронхов — это выраженная реакция бронхов в виде бронхоспазма на различные химические, физические или фармакологические раздражители, причем у большинства здоровых лиц эти воздействия никакой реакции бронхов не вызывают.


Под специфической бронхиальной гиперреактивностью понимают повышенную чувствительность бронхиального дерева к определенным аллергенам (пыльца растений, домашняя и библиотечная пыль, эпидермис животных и др.); под неспецифической — к разнообразным стимулам неаллергенной природы (метахолин, гистамин, холодный воздух, физическая нагрузка и пр.).

В формировании бронхиальной гиперреактивности при астме большая роль отводится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов, гиперплазии гладкой мускулатуры. Как известно, основу патогенеза бронхиальной астмы составляет воспаление, причем в большинстве случаев эозинофильное. Активированные эозинофилы выделяют свои основные медиаторы: главный основной протеин, эозинофильный катионный протеин и эозинофильную пероксидазу, которые являются мощными антагонистами пресинаптических М2-холинорецепторов.

В этом случае, когда М2-рецепторы блокированы, секреция ацетилхолина резко увеличивается и он взаимодействует с М1 и М3-мускариновыми рецепторами, что приводит к сокращению гладкой мускулатуры бронхов и, соответственно, проявляется бронхоспазмом. В условиях постоянной блокады М2-рецепторов медиаторами, секретируемыми эозинофилами, избыточная секреция ацетилхолина может приводить к формированию бронхиальной гиперреактивности.

По данным исследований, гиперреактивность бронхов определяется у 100% лиц с персистирующими симптомами астмы, то есть у пациентов с неконтролируемой астмой. Во многих исследованиях показано, что ее степень почти пропорциональна тяжести течения заболевания. Вместе с тем реактивность бронхов очень лабильный показатель, подверженный сезонным и суточным колебаниям (максимально выражена ночью), существенно возрастающий при контакте со специфическим аллергеном (у больных с поллинозом максимальна в период пыления растений).


Инфекции дыхательных путей способствуют повышению реактивности бронхов, и оно может сохраняться в течение 7 недель после ОРВИ у пациентов, страдающих бронхиальной астмой. Вместе с тем сами вирусные инфекции являются наиболее частым триггером обострений бронхиальной астмы у детей и взрослых.

Механизм вирус индуцированных обострений бронхиальной астмы до конца не изучен, однако в его формировании участвуют несколько факторов: повреждение вирусами эпителия дыхательных путей, образование вирус-специфических IgE-антител и усиление высвобождения медиаторов.

Протокол лечения бронхиальной астмы

Какие меры необходимы пациентам с бронхиальной астмой в осенне-зимний сезон — период высокого риска респираторных вирусных инфекций?

Необходимо следовать двум правилам:
К сожалению, на сегодняшний день мы не можем полностью излечить больного от бронхиальной астмы, однако мы можем добиться полного контроля над болезнью у большинства пациентов. Качество жизни этих больных может быть значительно улучшено и не отличаться от здоровых лиц в том случае, если своевременно поставлен диагноз и назначена адекватная терапия, контролирующая астму.


Контроль над бронхиальной астмой означает контроль над клиническими проявлениями заболевания, критерии которого определены в международном документе «Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы» (GINA, 2006–2011) как:
В идеале полный контроль над бронхиальной астмой должен означать отсутствие не только симптомов болезни и нормальную функцию легких, но и отсутствие признаков воспаления в нижних дыхательных путях, ибо хорошо известно, что даже при отсутствии клинических симптомов воспаление слизистой бронхиального дерева может сохраняться и приводить к бронхиальной гиперреактивности. Фармакологическими препаратами, способными контролировать бронхиальную астму, являются средства, обладающие противовоспалительной активностью:

Все эти препараты при адекватном и длительном применении способны контролировать симптомы астмы, но бронхиальная астма является гетерогенным заболеванием по своей природе и вариабельным заболеванием по своему течению.

Причем вариабельность и гетерогенность астмы проявляются и в отношении триггеров обострения, и в отношении сезонности и частоты обострений, а также в отношении выраженности воспаления и ответа на фармакотерапию.

Это значит, что риск возникновения астматических симптомов (затрудненное дыхание, кашель, одышка при физической нагрузке) существует и у пациентов с контролируемым течением заболевания.


Поэтому всем больным астмой рекомендуется всегда иметь при себе препарат для оказания неотложной помощи — быстрого купирования астматических симптомов.

К этой группе фармакологических средств относятся:
Безусловно, оптимальным способом доставки этих препаратов в нижние дыхательные пути больного является ингаляционный. Преимуществами ингаляционного пути введения лекарственного препарата являются:
Все перечисленные препараты, за исключением теофиллина, существуют в форме ингаляторов.

Беродуал Н — препарат для купирования приступа бронхиальной астмы

Что касается выбора препарата для купирования приступа бронхиальной астмы, то для многих пациентов с астмой оптимальным может быть комбинированный препарат Беродуал H, содержащий фенотерол — быстродействующий B2-адреномиметик с выраженным и быстрым бронхолитическим действием и ипратропия бромид — Мхолинолитик, блокирующий рецепторы и препятствующий их взаимодействию с ацетилхолином.

Фенотерол и ипратропия бромид, входящие в состав Беродуала H, обладают способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, обеспечивая быстрый и одновременно длительный эффект. За счет блокады М-холинорецепторов и влияния на тонус блуждающего нерва ипратропия бромид, входящий в состав Беродуала, имеет значимое действие при бронхиальной обструкции, вызванной респираторными вирусными инфекциями, физической нагрузкой, холодным воздухом.

Действие ипратропия бромида начинается только через 30-40 минут после ингаляции, максимальный эффект достигается через 1-2 часа и продолжается у большинства пациентов до 6 часов после введения. Вместе с тем входящий в состав Беродуала фенотерол обеспечивает быстрое наступление бронходилатационного эффекта, а синергизм действия ипратропия и фенотерола обеспечивает пролонгированный эффект препарата.


Фенотерол избирательно стимулирует B2-адренорецепторы, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов и сосудов, улучшает функцию мукоцилиарного транспорта и тем самым препятствует развитию бронхоспазма, обусловленного влиянием неспецифических триггеров. В отличие от ипратропия бромида фенотерол начинает действовать через 2-3 минуты, максимум действия наблюдается через 45 минут, продолжительность действия составляет 5-6 часов.

Применение Беродуала H может быть эффективно в купировании приступообразного кашля, развивающегося у больных бронхиальной астмой на фоне или после перенесенной респираторной вирусной инфекции, а также в качестве профилактики астматических симптомов при контакте с холодным воздухом.
Беродуал Н препарат астма
Необходимо обратить внимание, что Беродуал Н является бесфреоновым ингалятором. В качестве пропеллента он содержит безопасный для озонового слоя земли гидрофторалкан (HFA). Бесфреоновые аэрозольные ингаляторы не улучшают эффективность проводимого лечения, но при их применении не оказывается охлаждающего действия на слизистую оболочку.


Преимуществом препарата Беродуал H является возможность его применения у пациентов разного возраста. Как у детей, так и у пожилых пациентов риск развития нежелательных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы минимален, ибо доза фенотерола в Беродуале Н составляет 50 мкг, что в два раза ниже обычной дозы монопрепарата фенотерола (Беротек Н). По этой же причине Беродуал Н может быть рекомендован пациентам, страдающим помимо астмы сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Ночные симптомы астмы могут также служить показанием для назначения ингаляций Беродуала Н в качестве бронхолитического средства. Однако нельзя забывать, что ингаляционные B2-агонисты должны применяться только по потребности, а доза и кратность ингаляции должны быть наименьшими.

Увеличение потребности в препаратах скорой помощи, купирующих астматические симптомы (прием более 2 раз в неделю), свидетельствует о потере контроля над бронхиальной астмой и требует пересмотра базисной противовоспалительной терапии.
Способ применения беродуала
Таким образом, регулярное использование препаратов неотложной помощи является важным критерием эффективности проводимой базисной терапии и помогает врачу решить вопрос об изменении объема поддерживающей терапии в сторону ее увеличения или уменьшения в соответствии с рекомендациями GINA.


Несмотря на появление на фармакологическом рынке новых дозированных аэрозольных препаратов — бронходилататоров длительного действия — и широкое их применение в клинической практике как для монотерапии, так и в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами, комбинированные препараты, содержащие B2-агонист короткого действия и М-холинолитик, продолжают играть важную роль в терапии бронхиальной астмы.

Дозированный аэрозоль Беродуал Н является препаратом выбора при приступах удушья, вызванных острой респираторной инфекцией, физической нагрузкой и холодным воздухом. Высокий уровень безопасность дозированного аэрозоля Беродуал Н позволяет использовать его у детей и пожилых людей.

© Наталья Ненашева, Елена Бжедугова

Источник: allast.ru

1

  • Авторы
  • Резюме
  • Файлы
  • Ключевые слова
  • Литература

Введение

Гиперреактивность бронхов (ГР), проявляющаяся в чрезмерной бронхоспастической реакции на различные раздражители (резкие запахи, дым, пыль, холодный или влажный воздух, физическая нагрузка и др.), является ведущей характеристикой бронхиальной астмы [1; 3].


льные бронхиальной астмой могут описывать бронхиальную ГР как комплекс симптомов — экспираторная одышка, свистящее дыхание. Однако распространенность её значительно выше, чем самой бронхиальной астмы, поскольку достаточно часто это состояние может оставаться незамеченным в виде скрытого бронхоспазма, клинически ничем не проявляясь [2; 6]. Объективизировать ГР бронхов в этих случаях помогает проведение в лабораторных условиях провокационных тестов с бронхоконстрикторными раздражителями — ацетилхолином (метахолином), обзиданом или гистамином. За наличие ГР бронхов говорит снижение ОФВ1/ЖЕЛ на 20% и более, появление сухих хрипов в легких (при проведении бронхопровокационных тестов).

По мнению ряда авторов, к факторам, которые могут изменить реактивность бронхов, относятся инфекции (вирусы, бактерии) [4; 5]. Выявлена способность острых респираторных вирусных инфекций провоцировать у ранее здоровых людей развитие временной ГР бронхов, которая может регрессировать через 4-6 недель и даже 8 месяцев после выздоровления. Именно в период, характеризующийся повышенной реактивностью бронхов без видимых признаков инфекционного процесса, высок риск формирования бронхоспастического синдрома, в том числе бронхиальной астмы. Возможность развития повышенной реактивности бронхов определяется в значительной мере особенностями самого вирусного агента, его антигенным составом и временем экспозиции в дыхательных путях (острая, персистирующая, латентная формы инфекции или вирусоносительство). Кроме того, отмечено, что вирусные инфекции респираторного тракта могут сопровождаться не только развитием преходящего увеличения чувствительности дыхательных путей, но и увеличением первичной ГР бронхов.


Среди инфекционно-воспалительных заболеваний одно из ведущих мест занимают пневмонии. Как инфекционное заболевание, внебольничная пневмония (ВП) имеет всегда микробный причинный фактор (бактерии или вирусы). Хотя основную роль в развитии воспалительного процесса в легких играют бактерии, тем не менее вирусные инфекции являются причиной от 5 до 15% всех ВП, основное значение среди них имеет вирус гриппа [7].

С учетом вышеизложенного в настоящей работе мы ставили цель: изучить частоту и степень нарушения реактивности бронхов у больных внебольничной пневмонией (ВП) в зависимости от этиологического фактора и оценить влияние этих нарушений на течение заболевания.

Материал и методы исследования

Под наблюдением находилось 142 больных, перенесших ВП. Этиологическую роль бактерий у больных пневмонией подтверждали путем микроскопического и бактериологического исследования мокроты (определение концентрации бактерий в 1 мл мокроты при посеве на плотные питательные среды), а вируса — с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) (материалом служила кровь). Забор мокроты для бактериологического исследования и крови для ПЦР-исследования у всех больных производился при поступлении в стационар до начала антибактериальной терапии.


Реактивность бронхов (состояние холинергических и адренергических рецепторов бронхов) у больных изучали с помощью ингаляционных проб с ацетилхолином и обзиданом (проба с ацетилхолином позволяет оценить состояние реактивности холинергических, а обзиданом — бета-адренергических рецепторов бронхов). Ингаляцию бронхопровокаторов проводили с 5-минутными интервалами в возрастающих дозировках: ацетилхолина — в концентрациях 0,05, 0,1, 0,5, 1, 5, 10, 50, 100 мкг/мл; обзидана — в дозировках 1, 2, 3, 4, 5 мг. Снижение ОФВ1/ЖЕЛ на 20% и более при ингаляции бронхоконстрикторного вещества считали свидетельством ГР бронхов. Исследования реактивности бронхов проводили после стихания острых явлений — на 12-15-й день от начала заболевания.

По характеру начала бронхоспазма (или уменьшения ОФВ1/ЖЕЛ на 20% и более) на воздействие различных концентраций ацетилхолина и обзидана выделяли следующие степени ГР к этим веществам: до 1 мг препарата — высокая, от 1 до 5 мг — средняя, свыше 5 мг — низкая.

Результаты исследования и их обсуждение

Из 142 исследованных больных 114 перенесли ВП бактериальной этиологии, а у 28 больных воспалительный процесс в легких развился на фоне гриппа (признаки вовлечения в процесс паренхимы легких возникали до 4 суток после первых респираторных симптомов). Среди больных с диагностированным гриппом у 20 (71,4%) методом ПЦР был выявлен генетический материал вируса гриппа. Бактериологическое исследование мокроты у 6 из них выявило ассоциацию 2-х микробов в разных сочетаниях (стафилококк, стрептококк, пневмококк, гемофильная палочка), у 6 — стафилококк, у 4 — стрептококк, у 3 — пневмококк и у 1 — гемофильную палочку. Эти больные нами расценены как вирусно-бактериальные, так как роль вируса в этих случаях заключается в подавлении местного иммунитета легких (Т-клеточный дефицит, нарушение фагоцитарной активности, повреждение реснитчатого аппарата), способствующие присоединению бактериальной флоры.

Из общего числа обследованных больных пневмонией в период реконвалесценции нарушения реактивности бронхов, связанные с дисфункцией холинергических и адренергических рецепторов бронхов, были выявлены у 46 (в 32,4% случаев). Из них у 33 отмечались нарушения функции холинергических (положительная проба с ацетилхолином) и у 13 — бета-адренергических рецепторов (положительная проба с обзиданом) бронхов. Эти данные свидетельствуют о том, что развитие бронхоспастического синдрома у больных инфекционно-воспалительным заболеванием органов дыхания преимущественно обусловлено раздражением рецепторов блуждающего нерва в слизистой оболочке трахеи и бронхов.

При анализе нарушений реактивности бронхов у больных пневмонией в зависимости от этиологического фактора установлено, что у больных пневмонией вирусно-бактериальной этиологии проявления ГР бронхов были установлены у 11 из 20, т.е. в 55% случаев, степень выраженности ее была средней (пороговая доза ацетилхолина составляла — 4,3+0,2 мг, обзидана — 4,5+0,3 мг); а у больных пневмонией бактериальной этиологии — в 30,7% случаев (у 35 из 114 больных), степень ее выраженности была низкой (пороговая доза ацетилхолина составляла — 5,3+0,4 мг, обзидана — 5,5+0,3 мг). Следовательно, у больных пневмонией вирусно-бактериальной этиологии нарушения реактивности бронхов выражены чаще и в большей степени, чем у больных пневмонией бактериальной этиологии. Этот факт говорит о том, что вирусная инфекция (в том числе и при ассоциации с бактериальной инфекцией), оказывает более выраженное повреждающее воздействие на рецепторный аппарат бронхов.

Анализ характера течения ВП в зависимости от реактивности бронхов показал следующее: в целом затяжное течение (исчезновение клинико-рентгенологических признаков заболевания — физикальных данных, инфильтрации легочной ткани, отклонения от нормы или исходного состояния картины крови — позже 28 дней от начала заболевания) отмечалось у 35 (26,1%) из 134 больных (у 9 больных вирусно-бактериальной этиологии и у 26 больных бактериальной этиологии). При этом у больных ВП с ГР бронхов затяжное течение пневмонии отмечалось в 1,8 раза чаще, чем у больных с нормальной реактивностью бронхов. Затяжной характер воспалительного процесса в легких в группе больных с ГР дыхательных путей отмечался у 17 (37%) из 46, а в группе с нормальной реактивностью бронхов — у 18 (20,5%) из 88.

При наличии повышенной реактивности бронхов частое затяжное течение отмечалось не только в группе больных ВП с ГР бронхов в целом, но и в отдельных группах больных (бактериальной и вирусно-бактериальной этиологии). Так, в группе больных бактериальной пневмонией с повышенной реактивностью бронхов затяжное течение отмечалось в 33,3% (у 3 из 9 больных), с нормальной реактивностью — в 19% (у 15 из 79 больных) случаев; в группе с вирусно-бактериальной пневмонией с ГР и нормальной реактивностью бронхов — соответственно в 54,5% (у 6 из 11 больных) и 31,4% (у 11 из 35 больных) случаев. Следовательно, наличие повышенной реактивности бронхов у реконвалесцентов пневмонии можно рассматривать как фактор, способствующий затяжному течению воспалительного процесса в легких.

Заключение

Таким образом, на основании результатов нашего исследования можно отметить: 1) у реконвалесцентов пневмонии вирусно-бактериальной этиологии нарушения рецепторного аппарата бронхов, связанные с дисфункцией холинергических и адренергических рецепторов бронхов, в 1,8 раза выражены чаще и в большей степени, чем у больных пневмонией бактериальной этиологии; 2) при ВП вирусно-бактериальной этиологии воспалительный процесс в легких более часто принимает затяжной характер, по сравнению с ВП бактериальной этиологии. Причем к более частому затяжному течению склонны пневмонии с повышенной реактивностью бронхов (у больных ВП с ГР бронхов затяжное течение пневмонии отмечалось в 1,8 раза чаще, чем у больных с нормальной реактивностью бронхов). Это говорит о том, что изменения со стороны респираторного эпителия при пневмонии значительно возрастают при сопутствующей вирусной инфекции. Учитывая возможность нескольких механизмов участия в нарушении тонуса бронхов (повреждающее действие инфекции и медиаторов воспаления; сенсибилизирующее действие инфекционных агентов; повышение чувствительности бронхов под влиянием инфекции к действию неспецифических раздражителей, связанное с ГР блуждающего нерва; нарушение рецепторной чувствительности эффекторных клеток мышечной стенки бронхов; индуцирование ГР к другим аллергенам, вызывающим аллергические реакции; изменение реактивности организма в целом, обусловленное длительным угнетением Т-системы иммунитета), можно все же предположить, что вирусная инфекция (вирус гриппа) в отдельности, а скорее в сочетании с бактериальной инфекцией, оказывает более выраженное повреждающее воздействие на рецепторный аппарат. Следовательно, повышение порога чувствительности бронхов к бронхоконстрикторам (ацетилхолину и обзидану) у больных ВП в период реконвалесценции может быть использовано как дополнительный критерий прогнозирования затяжного течения заболевания и своевременного патогенетически обоснованного лечения бронхоспастического синдрома.

Рецензенты:

Хасаев А.Ш., д.м.н., профессор кафедры госпитальной терапии № 1 ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Махачкала.

Гусейнов А.А., д.м.н., доцент кафедры факультетской терапии ГБОУ ВПО «Дагестанская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, г. Махачкала.


Библиографическая ссылка

Шихнебиев Д.А. ГИПЕРРЕАКТИВНОСТЬ БРОНХОВ КАК ФАКТОР, СПОСОБСТВУЮЩИЙ ЗАТЯЖНОМУ ТЕЧЕНИЮ ВНЕБОЛЬНИЧНЫХ ПНЕВМОНИЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=12917 (дата обращения: 08.03.2019).


Источник: science-education.ru

Гиперреактивность бронхов

Вероятно, правильнее было бы использовать термин «измененная реактивность бронхов», поскольку в клинической практике встречается как патологически повышенная, так и пониженная и извращенная реактивность, но в дальнейшем мы будем применять термин «гиперреактивность бронхов» (ГРБ), учитывая общеизвестность этого словосочетания и традиционное его использование в научной литературе.

ГРБ встречается при многих заболеваниях легких, а также у здоровых лиц. В последнем случае гиперреактивность бронхов является первичной (врожденной) и может рассматриваться как биологический дефект, являющийся фактором риска развития клинически выраженной обструкции дыхательных путей. Вторичная (приобретенная) гиперреактивность бронхов возникает в результате различных легочных и внелегочных патологических процессов, в том числе на основе разных биологических дефектов в тех или иных функциональных системах, а клинически реализуется при развитии воспалительных изменений бронхов.

Значимость генетических факторов в развитии ГРБ подтверждается тем, что у больных атопией без признаков бронхиальной астмы (БА) гиперреактивность бронхов выявляется чаще, чем в популяции в целом, и у 50% родителей детей, больных бронхиальной астмой, выявляется ГРБ без признаков БА. Имеются данные о том, что у значительного количества детей, перенесших острый бронхиолит (вирусное заболевание нижних дыхательных путей, проявляющееся воспалительной обструкцией), впоследствие развивается БА, а гиперреактивность бронхов имелась у этих детей еще до заболевания бронхиолитом, т.е. имеется наследственная предрасположенность к развитию бронхиолита и гиперреактивности бронхов. Это тем более убедительно, что у 24,2% здоровых родителей детей, перенесших бронхиолит, была выявлена ГРБ.

Генетическую детерминированность гиперреактивности бронхов подтверждают исследования, проведенные Т.И. Щемелининой на кафедре госпитальной терапии им. акад. М.В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, когда у 87% кровных родственников больных БА при отсутствии жалоб и отклонений от нормы со стороны внутренних органов была выявлена ГРБ.

При этом ПД25-SGaw, характеризующая гиперчувствительность бронхов, составила у этих лиц 2781±729,3 мкг, а угол наклона кривой «доза-ответ», характеризующий гиперреактивность бронхов, составлял 1,37±0,8 град. В то же время, у 16% лиц этой группы при нормальных показателях функции внешнего дыхания отмечался скрытый бронхоспазм, т.е. значимое улучшение показателей бронхиальной проходимости в пределах нормальных цифр.

Гиперчувствительность и гиперреактивность бронхов, выявляемые с большой частотой у здоровых кровных родственников больных БА, можно рассматривать как генетически детерминированный дефект, являющийся предрасполагающим фактором для возникновения БА, что подтверждается динамическим наблюдением за этой категорией лиц, среди которых прослеживаются случаи формирования клинически выраженного бронхоспастического синдрома. При оценке ГРБ через полгода-год было выявлено ее ухудшение у 44% здоровых кровных родственников больных БА.

Несмотря на то, что понятие об измененной реактивности бронхов входит в большинство современных определений и др., единодушной оценки связи неспецифической гиперчувствительности и гиперреактивности бронхов, воспалительных их изменений и развитием БА нет. Некоторые авторы подчеркивают прямую связь между ГРБ, которая выявляется с помощью провокационных ингаляционых проб с гистамином или ацетилхолином (метахолином), и тяжестью БА; вместе с тем, другие авторы не нашли корреляции между измененной реактивностью бронхов и тяжестью БА и считают гиперреактивность лишь одним из патогенетических механизмов заболевания.

Палеев Н.Р. и Ильченко В.А. указывают на то, что ГРБ не является синонимом БА, ее недостаточно для постановки диагноза этого заболевания, а у части больных БА ГРБ общепринятыми тестами не выявляется. Townley R. et al. подчеркивают, что только у больных профессиональной БА выявляется в 100% случаев ГРБ, а при других формах БА ГРБ обнаруживается часто, но не всегда. С другой стороны, хотя заболеваемость БА уменьшается с возрастом, ГРБ с возрастом встречается чаще, даже при отсутствии симптомов БА.

Связь ГРБ и структурных изменений бронхов также оценивается по-разному. Если ряд авторов наиболее частой и важной причиной гиперреактивности считают десквамацию эпителия бронхов, нарушение эпителиального покрова, разрыв нитевидных мостиков между эпителиальными клетками и возбуждение чувствительных нервных окончаний, в частности вагуса, лежащих за этими мостиками, то гистологические исследования не выявили каких-либо изменений бронхиального эпителия даже на ультраструктурном уровне, по крайней мере, при нетяжелой БА.

Многие авторы утверждают, что наиболее важную роль в развитии ГРБ играют клеточные элементы, инфильтрирующие слизистую оболочку: тучные клетки, нейтрофилы, лимфоциты, плазматические клетки или, по преимуществу, активные эозинофилы, вызывающие аллергическое воспаление. Pare Р. считает, что наиболее важный фактор, приводящий к развитию гиперреактивности бронхов — гипертрофия гладкомышечных элементов бронхов. По мнению Fujimura М. et al., важную роль в формировании гиперреактивности бронхов играют пороговые дозы тромбоксана А2, не влияющие на тонус бронхов.

С другой стороны, Wenzel S. et al. выявили тем меньший уровень выделения с мочой ряда медиаторов у больных БА, чем более была выражена ГРБ. Автор объясняет это не столько снижением продукции биологически активных веществ (БАВ), сколько нарушением их метаболизма и клиренса. Получены данные о роли повышенного уровня серогонина в макрофагах, нейтрофилах и лимфоцитах в развитии ГРБ.

Сейчас подчеркивается роль эозинофильного воспаления бронхов в генезе ГРБ, хотя и не найдено прямой корреляции между степенью гиперреактивности и выраженностью эозинофильного воспаления. Указывается на особую роль большого основного протеина эозинофилов в развитии ГРБ, в частности, путем стимуляции синтеза и освобождения бронхоактивных простаноидов эпителиальными клетками.

Высказываются сомнения в роли нейтрофилов в развитии ГРБ в большинстве случаев, отчасти из-за участия разных молекул в адгезии и цитокинов в развитии эозинофильного и нейтрофильного воспаления, хотя в некоторых моделях выявлено участие нейтрофилов: показана роль нейтрофилов в развитии ГРБ в экспериментальном бронхоспазме у морских свинок при нейрокинининдуцированном нейтрофильном воспалении бронхов.

В последнее время показана эффективность антибиотиков-макролидов у больных БА, что связано, в частности, со снижением бронхиальной гиперреактивности. С другой стороны, эозинофильное воспаление не всегда сопровождается развитием ГРБ и симптомов БА: например, у некоторых больных с респираторным дистресс-синдромом взрослых и идиопатическим легочным фиброзом в лаважной жидкости определяется маркер активированных эозинофилов — эозинофильный катионный протеин, но никаких симптомов БА у этих больных нет.

Авторы считают, что острая гиперчувствительность бронхов после провокации конкретным аллергеном, зависящая от определенных клеток воспаления, выделяющих определенные цитокины, отличается от хронической гиперчувствительности, связанной со структурными изменениями дыхательных путей, в частности, с утолщением базальной мембраны и нарушением нейрональной функции, при этом в лаважной жидкости воспалительные клетки обнаруживаются не всегда, но гистологически в стенке бронха их обычно находят. Выявлено, что у ряда больных БА развитие ГРБ и появление первых приступов удушья и повторных обострений болезни связаны с активацией бактериальной инфекции в органах дыхания.

Доказанная в настоящее время экспериментально выраженная пневмотропность эндотоксина Н. influenzae и его цитотоксическое действие на эпителий, данные о роли пневмококка в развитии антителогенеза и иммунокомплексного воспаления, а также указания на развитие аллергического воспаления бронхов при инфицировании различными грибами подтверждают роль инфекционных агентов в формировании воспаления и ГРБ у больных БА во многом за счет вторичного изменения активности р-адренорецепторов. При этом возможно также развитие парадоксальной реакции на адреналин, которую связывают с повышенной функциональной активностью а-адренорецепторов.

Инфекционные агенты

Инфекционные агенты бактериальной и, особенно, вирусной природы могут действовать как первично, так и на фоне уже имеющейся атопии, что особенно важно, учитывая частое обнаружение у больных БА вирусной и бактериальной инфекции и вирусно-бактериальных ассоциаций, в том числе в виде латентной и персистирующей инфекции.

Риносинцитиальные вирусы, аденовирусы, вирусы гриппа и парагриппа проявляют тропизм к нижним отделам дыхательных путей, способны к персистенции в эпителиальном покрове и представляют наибольший риск в развитии синдрома ГРБ, первым звеном которого является нарушение эпителиального покрова бронхов. ГРБ определяется у многих лиц без клинических признаков БА на протяжении некоторого времени после перенесенной вирусной инфекции верхних дыхательных путей, возможно, из-за развития их аллергического воспаления.

Показано, что вирусная инфекция дыхательных путей подавляет местный иммунитет, ингибирует фагоцитоз, активность Т-лимфоцитов и нормальных Т-киллеров, вызывает макрофагальный дефицит, а также стимулирует синтез специфических противовирусных IgE-антител и повышение продукции общего IgE. Обнаружена достоверная связь между наличием в сыворотке крови антител к вирусам гриппа А и В, PC-вирусу, уровнем специфических IgE и ухудшением показателей функции внешнего дыхания (ФВД). У 67% больных БА обнаружены антивирусные и антибактериальные антитела (вирусы парагриппа, гриппа А, и В, аденовирусы, пневмококки и гемофильная палочка) в крови и патогенная микрофлора в мокроте в диагностически значимых титрах.

Имеются данные о прямой связи вирусной инфекции, обострения БА и степенью тяжести этого обострения, а у некоторых больных обострения бронхиальной астмы возникают только на фоне вирусной инфекции, и возможно формирование бронхиальной астмы на почве рецидивирующего вирусного бронхита младенческого и детского возраста, особенно у лиц с аллергической предрасположенностью и в условиях персистенции вируса, что в ряде случаев доказывается серологически.

В последнее время показано, что вирусная инфекция является не только причиной очередного обострения бронхиальной астмы, но может выступать как триггер развития БА, а также формировать ГРБ. Взаимосвязь вирусной инфекции и вирусно-бактериальных ассоциаций с эозинофильным воспалением и формированием ГРБ подтверждается, в частности, тем, что вирусная инфекция потенцирует выделение тромбоцит активирующего фактора (ФАТ), а среди биохимических изменений, вызываемых вирусной инфекцией, наиболее явно и непосредственно выделяется активация кинин-калликреиновой системы (ККС), которая принимает участие в развитии ГРБ, а также в генезе микроциркуляторных нарушений.

В развитии ГРБ большую роль играет демаскировка эпителиальных рецепторов: обычно только 1-5% рецепторов слизистой оболочки демаскированы, остальные 95-99% рецепторов защищены слоем активных фосфолипидов. Показано, что слой сурфактанта, содержащий активные фосфолипиды, непосредственно примыкает к эпителию не только в альвеолах, но и в нижних дыхательных путях, защищая эпителий от внешних агентов. Вероятно, этот слой маскирует рецепторы бронхов и модулирует тем самым бронхоконстрикторную реакцию, причем найден дефицит сурфактанта в нижних дыхательных путях у больных БА.

Вирусная инфекция, воздействие поллютантов, экссудация белка при воспалении нарушают слой сурфактанта и демаскируют рецепторы, приводя к развитию ГРБ. Сходный защитный слой из активных фосфолипидов имеется в желудке, где его потенциальным разрушителем является желчь. Гастроэзофагеальный рефлюкс, особенно при забросе желчи, потенцирует бронхоспастическую реакцию, и не исключается роль желчи и нарушений сурфактанта в бронхах в этих случаях.

Протеолитическое расщепление гемагглютининового гликопротеина вируса гриппа соответствующими клеточными протеазами активирует вирус и играет решающую роль в распространении инфекции, тканевом тропизме и патогенности, и если эпителиальные и другие клетки, содержащиеся в бронхах, не имеют необходимого типа протеазы, вирусная инфекция остается локализованной и не распространяется вглубь трахеобронхиального дерева, поскольку гемагглютининовый гликопротеин вируса не расщепляется. Легочный сурфактант — потенциальный эндогенный ингибитор протеолитической активации вируса гриппа, и дисбаланс между протеазной активностью и синтезом сурфактанта альвеолярными клетками II типа может быть ответственен за пневматогенность вируса, а также возможна активация вируса бактериальными протеазами, что подчеркивает патогенную значимость вирусно-бактериальных ассоциаций.

Еще большую роль в поражении нижних дыхательных путей у больных БА, как взрослых, так и детей, могут играть риновирусы, составляющие до 60% всех диагностированных вирусов у больных БА.

Под влиянием риновирусов эпителий бронхов выделяет богатый спектр воспалительных цитокинов: интерликин (ИЛ)-6, ИЛ-8, растворимые рецепторы фактора некроза опухолей.

Усиление риновирусами эозинофильной инфильтрации бронхов приводит к возникновению или усилению ГРБ.

Биологически активные вещества

Помимо инфекционных агентов, многие другие факторы, включая аллергены, различные биологически активные вещества, физические и механические воздействия способны вызвать вторичную ГРБ, как правило, посредством развития разных вариантов неинфекционного воспаления.

В последнее время обнаружено, что ингаляция аллергена приводит к экспрессии на поверхности эпителиальной клетки до того располагавшихся внутриклеточно рецепторов-молекул адгезии 1 (ICAM-1), которые выступают как рецепторы для клеток крови. При этом также увеличивается экспрессия молекул адгезии на эндотелии сосудов дыхательных путей (E-selectin), что в итоге приводит к лейкоцитарной, преимущественно эозинофильной, инфильтрации бронхов и активации этих клеток с выделением различных БАВ, что является важнейшей причиной развития ГРБ.

Не исключается, что в самом начале аллергены или другие повреждающие факторы активируют изначально находящиеся в бронхиальной стенке и в просвете бронха провоспали-тельные клетки (альвеолярные макрофаги, тучные клетки, а также непосредственно эпителиальные клетки бронхов), которые выделяют различные БАВ, в том числе хемотаксические факторы, участвующие в привлечении в бронхи клеток крови и их активации, что может привести в условиях.дефекта функции противовоспалительной системы к каскадному и самопрогрессирующему воспалению бронхов и развитию ГРБ.

Одно из необходимых условий формирования ГРБ — повреждение эпителия в зоне аллергического воспаления. L. Laitinen и A. Laitinen подчеркивают, что десквамация («shedding») эпителия — причина развития ГРБ, причем в поддержании структурной целостности эпителия важную роль играет взаимодействие между эпителиальной клеткой, рецепторами на ее поверхности и базальной мембраной, поэтому экспрессия дополнительных рецепторов, в частности молекул адгезии на клетках эпителия, способствует их дестабилизации.

Повреждение эпителия приводит к повышению чувствительности различных рецепторов бронхиальной стенки. Например, даже небольшие субклеточные нарушения — разрывы нитевидных мостиков между эпителиальными клетками — вызывают гиперчувствительность холинергических рецепторов, находящихся сразу позади этих мостиков. Выделение медиаторов, вызывающих нейрогенное воспаление (вещество П, нейрокинины А и В, вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП)) связано со стимуляцией аллергенами, различными ирритантами (табачный дым, например) и БАВ-ирритантных рецепторов, которые включают антидромный аксон-рефлекс и выброс нейромедиаторов, приводящий к воспалительной реакции и развитию ГРБ. Большую роль в развитии ГРБ играет дисбаланс адренорецепторов в бронхах.

Имеются данные о том, что воспалительный процесс в бронхах дестабилизирует лизосомальные мембраны, и обнаружено в-адреноблокирующее действие аутологичного бронхиального секрета за счет его протеазной активности. Блокада Р-адренорецепторов потенциируется бактериальными эндотоксинами.

В последнее время многие авторы указывают на то, что снижение количества р-адренорецепторов на поверхности клеток больных БА — не первичный этиологический фактор болезни, а чаще всего носит вторичный характер, развиваясь, в частности, из-за активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) и выделения медиаторов воспаления.

Изучение субклеточных механизмов развития ГРБ тесно связано с концепцией патогенеза Б А, выдвинутой Е. Middleton, в основе которой — предположение о повышении внутриклеточной концентрации свободного Са2+ за счет мобилизации кальция из саркоплазматического ретикулума и увеличения входа в клетку внеклеточного кальция.

При всей бесспорной важности кальцийзависимых процессов в развитии ГРБ и патогенезе БА, вопрос о первичности или вторичности нарушений кальциевого гомеостаза у больных БА остается неясным. Скорее всего, эти нарушения развиваются вторично под влиянием многих факторов, в том числе при аллергическом и инфекционном воспалении из-за воздействия различных БАВ, при снижении чувствительности в-адренорецепторов, нарушении гомеостаза глюкокортикоидов и других причинах.

Воздействие различных внешних факторов

Воздействие различных внешних факторов, повреждение эпителия бронхов, активизация клеток воспаления с выделением БАВ и дисбаланс различных рецепторов бронхов как причины развития ГРБ представлены на схеме 1. Следует учесть, что некоторые из указанных на схеме причин развития воспаления и ГРБ (например, рецепторный и ионный дисбаланс, дефекты эпителия, повышенная активность клеток воспаления) могут быть вторичными или представляют собою первичный биологический дефект, но в любом случае БА как нозологическая форма реализуется через воспаление бронхов и формирование ГРБ.

brlg_sh_5-1.jpg
Схема 1. Причины развития ГРБ

Нарушения различных регулирующих систем на организменном уровне также способствуют развитию ГРБ. Особый интерес в этом отношении имеет дисбаланс обмена глюкокортикоидов, влияющий также на воспаление бронхов. Глюкокортикоидная недостаточность также принимает участие в развитии ГРБ, причем речь идет не только и чаще не столько о нарушении синтеза глюкокортикоидов надпочечниками, сколько о роли вненадпочечниковых факторов недостаточности: повышение связывания гормонов транскортином и/или нарушение «узнавания» глюкокортикоидов клетками-мишенями на различных стадиях рецепторного механизма. В свою очередь, вызванный любыми причинами тканевой дефицит глюкокортикоидов снижает чувствительность в-адренорецепторов и способствует развитию хронического воспаления, что в еще большей степени усугубляет нарушенную чувствительность бронхов.

Вероятно, правы те авторы, которые считают вторичную ГРБ приобретенным полиэтиологическим состоянием, которому способствует генетическая предрасположенность и которое предшествует развитию БА. ГРБ выявлена, помимо больных бронхиальной астмой, при хроническом бронхите, болезни гиалиновых мембран, бронхопульмональной дисплазии, кистозном фиброзе легких, вирусной инфекции дыхательных путей, особенно у детей, при активном и пассивном курении. Имеются данные о том, что у 40-84% больных острой пневмонией определяется ГРБ, причем она более выражена при сопутствующем хроническом бронхите. Вместе с тем, только по отношению к БА можно сказать, что ГРБ является одним из наиболее значимых ее маркеров.

У больных обструктивной болезнью легких также выявляется ГРБ: у 59% мужчин и 85% женщин по данным пробы с метахолином, впрочем, имеются данные, что ГРБ у этих больных связана не столько с активным воспалением, сколько с изменением геометрии дыхательных путей, в частности с потерей их эластичности. Воспаление бронхов при обструктивной болезни легких, конечно, присутствует и способствует развитию ГРБ, но не является для этого решающим.

Разные механизмы развития ГРБ у больных БА и обструктивной болезнью легких подтверждаются также разной эффективностью лечения синдрома бронхообструкции у этих больных глюкокортикоидами подчеркивает, что гиперреактивность бронхов и БА как болезнь в основе своей обусловлены воспалением, но ГРБ и воспаление могут иметь разные характерные особенности, и паттерны гиперреактивности вариируют от больного к больному. Б.А. Герасин и соавт., оценивая эндоскопическую картину сужения бронхов после инстилляции физиологического раствора и сопоставляя степень сужения с выраженностью воспалительных изменений, обнаружили, что более выраженное сужение было при резко выраженном катаральном бронхите.

По многим параметрам воспаление бронхов при БА отличается от воспаления при обструктивной болезни легких, что служит подтверждением возможности разных вариантов воспалительных изменений бронхов при таких распространенных заболеваниях как БА и обструктивная болезнь легких при наличии отдельных сходных черт; с другой стороны, возможны сходные варианты воспаления при совершенно различных заболеваниях легких, например, лимфоцитарные альвеолиты при экзогенных фиброзирующих альвеолитах и при саркоидозе.

Это может быть связано с участием различных цитокинов, с разными их наборами при тех или иных болезнях с одинаковыми вариантами воспаления по данным бронхоальвеолярных смывов. Нельзя, конечно, исключить, что не всегда клеточные ассоциации по данным исследования лаважной жидкости соответствуют гистологическим находкам при изучении биоптатов.

Это может быть связано с различными первичными биологическими дефектами при каждом заболевании. Например, как атопия, так и ГРБ — генетически предрасположенные феномены (конечно, гетерогенные и обусловленные разными первичными биологическими дефектами), — могут не реализоваться в клинический симптомокомплекс. БА вплоть до появления эозинофильного воспаления бронхов под влиянием каких-либо экзогенных (например, неинфекционный аллерген, вирус и др.), либо эндогенных (еще один биологический дефект, связанный, в частности, с увеличенным выделением соответствующих цитокинов) причин.

С другой стороны, при недостаточной активности местной защиты (результат курения, например, или первичного биологического дефекта) происходит колонизация бактериальной флорой дыхательных путей, возникает хронический бронхит. Если у такого больного имеет место генетическая предрасположенность к развитию ГРБ, можно ожидать развития не простого, а обструктивного хронического бронхита, что напоминает естественный ход событий при БА. Вероятно, вторичное привлечение эозинофилов у больных хроническим бронхитом и наследственной предрасположенностью к возникновению ГРБ приводит к развитию БА.

Федосеев Г.Б.

Источник: medbe.ru


Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.