Защищённые пенициллины это

Антибиотики. Классификация препаратов группы пенициллина. Механизм, спектр и характер противомикробного действия пенициллинов. Фармакокинетические особенности природных, полусинтетических и ингибиторозащищенных пенициллинов (длительность действия, частота и способы введения, дозирование. Показания и противопоказания к применению, побочные эффекты.

Классификация препаратов группы пенициллина

I. Биосинтетические пенициллины

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

а) Непродолжительного действия

Бензилпенициллина натриевая соль

Бензилпенициллина калиевая соль

б) Продолжительного действия

Бензилпенициллина новокаиновая соль

Бициллин-1

Бициллин-5

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

                        Феноксиметилпенициллин

II. Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)


а) Устойчивые к действию пенициллиназы

Оксациллина натриевая соль

Нафциллин

б) Широкого спектра действия

Ампициллин

Амоксициллин

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка) Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку

Карбенициллина динатриевая соль

Тикарциллин

Азлоциллин

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

Карбенициллин инданил натрий

Карфециллин

Пенициллин

bactericial — ruin syn peptidoglycan layer of bact cell wall// irreversible inhibiting enz

ไม่ค่อยทนต่อกรดการใช้ยากลุ่มนี้ควรเลือกรับประทาน 1-2 สองชั่วโมง ก่อนหรือหลังอาหาร เนื่องจากตอนที่ทาอาหารจะมีหลั่งน้ำย่อยซึ่งเป็นกรดออกมาจึงเกิดการทำลายยาได้

Several enhanced penicillin families also exist, which are effective against additional bacteria: these include the antistaphylococcal penicillins, aminopenicillins and the antipseudomonal penicillins.

1st (natural). Strep Enterococcus Anaerobes

2nd (Amoxicillin ,Amplicilin) like 1st but also G-neg

3rd (Nefcilin, Dicloxacilin) only MSSA, Strep

4th (Pineracilin+tazobactam) like 2nd + Pseudomonas

Adverse effects: Common adverse drug reactions (≥ 1% of people) associated with use of the penicillins include diarrhoea, hypersensitivity, nausea, rash, neurotoxicity, urticaria, and superinfection (including candidiasis). Infrequent adverse effects (0.1–1% of patients) include fever, vomiting, erythema, dermatitis, angioedema, seizures (especially in people with epilepsy), and pseudomembranous colitis.


Механизм действия: бактерицидный Все β-лактамные антибиотики являются структурными аналогами D-аланил-D-аланила и по конкурентному механизму блокируют фермент транспептидазу, которая в обычных условиях, используя D-аланил-D-аланил, образует поперечные сшивки между цепочками пептидогликана, как следствие образуется дефектная клеточная стенка, клетка становится осмотически неустойчивой и возникает гибель бактерий

Связываются с мембранными пенициллин-связывающими белками, как следствие выброс лизосомальных ферментов и гибель бактерии

Побочные эффекты

Пенициллины малотоксичны, однако чаще, чем другие антибиотики, вызывают реакции гиперчувствительности: крапивницу, ан-гионевротический отек; возможны повышение температуры, арт-ралгии, поражения почек, анафилактический шок.





Антибиотики

Спектр действия

Кислотоустойчивость

Устойчивость к                                β-лактамазам

Применение

1 поколение – природные

Бициллин 1 и 5

Бензилпенициллина Na-ая соль

Бензилпенициллина K-ая соль

Бензилпенициллина новокаиновая соль

Феноксиметилпенициллин

Экстенциллин

— узкий, преимущественно гр + микроорганизмы,

из гр –  гонококки и менингококки, а также спирохеты и актиномицеты

— кислотонеустой чивы, поэтому

вводятся парентерально (исключение – Феноксиметилпенициллин)

— ферменты, вырабатывающиеся бактериями, которые разрушают β-лактамные антибиотики

— не устойчивы

— инфекционные заболевания дыхательных путей, кожи и мягких тканей, почек и мвп, менингококковый менингит, гонорея, актиномикоз, профилактика ревматизма, лечение сифилиса

2 поколение – полусинтетические

Оксациллин

Клоксациллин

Диклоксациллин

Флуклоксациллин

Метициллин

— кислотоустойчивы (кроме Метициллин)

— устойчивы

— инфекционные заболевания, вызванные бактериями продуцирующими β-лактамазы – золотистый стафилакокк

3 поколение

Амоксициллин

Ампициллин

Карбенициллин

Тикарциллин

— широкий, у последних 2-х включая синегнойную палочку

— кислотоустой чивы

— не устойчивы

— для придания им устойчивости их комбинируют:

1) с препаратами 2-го поколения ампиокс = ампициллин + оксациллин

2) с ингибиторами β-лактамаз (клавулановая к-та, сульбактам тазобактам)

— они структурно похожи на β-лактамные антибиотики, но не обладают антибактериальной активностью и связываясь с β-лактамазами – блокируют эти ферменты

амоксиклав = амоксициллин + клавулановая кислота

— инфекционные заболевания дыхательных путей, ЖКТ, кожи и мягких тканей, почек и мвп, челюстно-лицевой области, инфекционные заболевания у беременных

Карбенициллин и Тикарциллин – применяют при внутрибольничных инфекциях

Комбинированные пенициллины – при инфекционных заболеваниях вызванных золотистым стафилакокком

4 поколение

Азлоциллин

Мезлоциллин

Пипероциллин

— широкий, болльше гр — , включая синегнойную палочку

— кислотонеустой чивы

— не устойчивы

— нозакамиальные инфекции (внутрибольничные)

Показания

Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины

—           Инфекции ВДП и НДП: ОСО, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония.


—           Внебольничные инфекции МВП: острый цистит, пиелонефрит.

—           Менингит, вызванный H.influenzae или L.monocytogenes (ампициллин).

—           Эндокардит (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином).

—           Кишечные инфекции: шигеллез, сальмонеллез (ампициллин).

—           Эрадикация H.pylori при язвенной болезни (амоксициллин).

—           Профилактика эндокардита.

—          инфекции кожи и мягких тканей;интраабдоминальные инфекции; периоперационная профилактика.


Пенициллины

В 1929 г. A. Fleming (Великобритания) обнаружил противомик-робные свойства зеленой плесени (Penicillium), а в 1940 г. его соотечественники H.W. Florey и Е.В. Chain получили пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия все эти исследователи в 1945 г. получили Нобелевскую премию.


В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З.В. Ермольевой.

Различают биосинтетические и полусинтетические пеницилли-ны. К биосинтетическим пенициллинам относятся препараты бензилпенициллина и феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины делят на 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2) пенициллины широкого спектра действия.

29.1.1.1.1.1. Бензилпенициллины

Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий — снижают активность транс-пептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана (рис. 64), а также снижают активность ферментов, которые ингибируют муреингидралазу. 1 В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий, что проявляется бактерицидным эффектом.

Бензилпенициллины действуют в основном на грамположитель-ные микроорганизмы.

Бензилпенициллины высоко эффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочки сибирской язвы, палочки дифтерии, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма, актиномице-тов. Несколько менее чувствительны к бензилпенициллинам гонококки и менингококки.

Большинство штаммов стафилококков приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафилококки этих штаммов вырабатывают пенициллиназу (бета-лактамазу-1) — фермент, который разрушает молекулы бензилпенициллинов.

В медицинской практике применяют в основном бензилпени-циллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпе-нициллин, бензатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно (при назначении внутрь эти препараты неэффективны, так как разрушаются НС1 желудочного сока). Бензилпенициллин, кроме того, можно вводить внутривенно.


Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или долях грамма (1 миллион ЕД = 600 мг).

При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.

После внутримышечного введения бензилпенициллина (натриевая соль бензилпенициллина; пенициллин G) в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч. Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях — острых стрептококковых инфекциях, круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), ЛОР-инфекциях (фарингит, средний отит), болезни Лайма у детей, сибирской язве, сифилисе, актиномикозе, газовой гангрене и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. Внутривенно медленно или капельно препарат вводят при стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите.

Прокаина бензилпенициллин (новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, но продолжительность действия значительно больше — до 12 ч.


Применяют препарат при сифилисе, сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости, в основном при хроническом течении заболеваний.

Бензатина бензилпенициллин (бициллин-1) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет в зависимости от дозы 1—2 нед. Применяется для лечения сифилиса, при

стрептококковом фарингите, дифтерии, для профилактики сезонных обострений ревматизма.

Бензилпенициллины в целом мало токсичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности — крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отек, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжелой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.

29.1.1.1.1.2.  Феноксиметилпенициллин

По спектру противомикробного действия феноксиметилпенициллин сходен с бензилпенициллинами, но менее эффективен. В отличие от бензилпенициллинов устойчив к действию НС1 желудочного сока.

Препарат назначают внутрь 4 раза в сутки для профилактики сезонных обострений ревматизма, при хроническом стрептококковом фарингите, среднем отите, инфекциях ротовой полости.

29.1.1.1.1.3.  Полусинтетические пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (антистафиллококковые пенициллины; изоксазолиловые пенициллины)

Первым препаратом этой группы был метициллин. В настоящее время применяют клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, оксациллин. Эти препараты по спектру противомикробного действия сходны с бензилпенициллинами, но менее эффективны. Практически неэффективны в отношении бледной трепонемы. Существенным их отличием от бензилпенициллинов является эффективность в отношении стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу (бета-лактамазу-1).

Основным показанием к назначению указанных препаратов являются инфекции, вызванные стафилококками, устойчивыми к бен-зилпенициллинам.

Препараты назначают внутрь; клоксациллин и оксациллин, кроме того, вводят парентерально.

Штаммы стафилококков, устойчивые к данным препаратам, называют метициллин-резистентными стафилококками.

29.1.1.1.1.4.  Пенициллины широкого спектра действия

В этой группе пенициллинов выделяют аминопенициллины, кар-боксипенициллины, уреидопенициллины.

Аминопенициллины — амоксициллин, ампициллин действуют на те же возбудители, что и бензилпенициллины (за исключением бледной трепонемы), а также на ряд грамотрицательных возбудителей — сальмонеллы, шигеллы, кишечную палочку.

Амоксициллин лучше всасывается в кишечнике. Препарат назначают внутрь каждые 8 ч. При этом создаются достаточно высокие концентрации препарата в крови.

Применяют амоксициллин при синуситах, среднем отите, инфекциях верхних дыхательных путей и бронхов, пневмониях, инфекциях в зубоврачебной практике, инфекциях желчевыводящих путей (холецистит, холангит), мочеполовой системы (пиелонефрит, простатит, цистит, уретрит), остеомиелите, гонорее, гинекологических инфекциях (аднексит, эндометрит), болезни Лайма у детей, для эрадикации Н. pylori.

Побочные эффекты амоксициллина: тошнота, рвота, глоссит, стоматит, диарея, сыпи, реакции гиперчувствительности (крапивница, ангионевротический отек, анафилактические реакции, гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит), при больших дозах или почечной недостаточности — судорожные реакции.

Ампициллин хуже всасывается и при приеме внутрь более эффективен при инфекциях желудочно-кишечного тракта. Частично выделяется с желчью (энтерогепатическая циркуляция). В качестве резервного препарата может применяться при бациллярной дизентерии, брюшном тифе.

При парентеральном введении (внутримышечно, внутривенно медленно или капельно) ампициллин может быть эффективен при септицемии, менингите, эндокардите, перитоните, холецистите, остром пиелонефрите, гинекологических инфекциях, остеомиелите, вызванных чувствительными к препарату микроорганизмами.

Аминопенициллины не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поэтому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактамаз — клавулановой кислотой или сульбакта-мом. Применяют комбинированные препараты — амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).

Амоксиклав (аугментин) эффективен в отношении кокков, гемо-фильной палочки, кишечной палочки, шигелл, легионелл, сальмонелл, протея, клебсиелл, анаэробных возбудителей, в том числе Bacteroides fragilis и ряда других микроорганизмов. Препарат назначают внутрь 3 раза в день при остром среднем отите, инфекциях ротовой полости (пародонтиты, абсцессы и др.), дыхательных и мочевыводящих путей, костной ткани, суставов, кожи, мягких тканей. В тяжелых случаях препарат вводят внутривенно.

 Карбоксипенициллиныкарбенициллин (вводят внутримышечно) и карфециллин (назначают внутрь) сходны по спектру действия с аминопенициллинами. В отличие от аминопенициллинов действуют на синегнойную палочку.

Уреидопенициллиныазлоциллин, пиперациллин — антибиотики широкого спектра действия. Эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам.

Карбоксипенициллины и уреидопенициллины называют анти-синегнойными пенициллинами и пременяют в основном при заболеваниях, вызванных синегнойной палочкой.


Источник: students-library.com

КОМБИНАЦИЯ ДВУХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ

АМПИЦИЛЛИН/ОКСАЦИЛЛИН

Ампиокс, Оксамп

Комбинация ампициллина и оксациллина в соотношениях 1:1 (для приёма внутрь) и 2:1 (для парентерального введения).

Является устаревшим препаратом. Эффективность при приеме внутрь ограничивается низкой биодоступностью компонентов. При использовании парентерального препарата доза оксациллина ввиду фиксированного соотношения составных частей нередко оказывается заниженной. Введение эффективной дозы оксациллина (8 г/сут и более) возможно только при одновременном введении 16 г ампициллина, что значительно превышает его максимальную суточную дозу (12 г).

Показания
  • Инфекции неясной и смешанной этиологии (внебольничная пневмония, инфекции кожи и мягких тканей и др.).
Предупреждения

Не следует применять ампициллин/оксациллин при нозокомиальных инфекциях, особенно в ОРИТ.

Дозировка
Взрослые

Внутрь — по 0,5-1,0 г каждые 6 ч за 1-1,5 ч до еды, парентерально — 2-8 г/сут в 4 введения.

Дети

Внутрь — 50-100 мг/кг/сут в 4 приёма, парентерально — 200-300 мг/кг/сут в 4 введения.

Формы выпуска

Капсулы по 0,25 г; флаконы по 0,1 г, 0,2 г и 0,5 г порошка для приготовления раствора для инъекций.


Copyright © 2000-2007 ANTIBIOTIC.ru

Размещено: 15.05.2004

Защищённые пенициллины это RAX.ru Рейтинг@Mail.ru Rambler's Top100 Каталог медицинских ресурсов

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0103.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Источник: www.antibiotic.ru

Антибиотики пенициллинового ряда: список препаратов, краткое описание и аналоги

В этом разделе представлен полный перечень актуальных на сегодняшний день противомикробных лекарственных средств. Помимо характеристики основных соединений, приводятся все торговые названия и аналоги.

Основное название Противомикробная активность Аналоги
Бензилпенициллина калиевая и натриевая соли Влияют преимущественно на грамположительные микроорганизмы. В настоящее время большинство штаммов выработало устойчивость, однако спирохеты всё ещё чувствительны к веществу. Грамокс-Д®, Оспен®, Стар-Пен®, Оспамокс®
Бензилпенициллин прокаин® Показан для лечения стрептококковых и пневмококковых инфекций. По сравнению с солями калия и натрия действует более продолжительно, так как медленнее растворяется и всасывается из внутримышечного депо. Бензилпенициллин-КМП® ( -G, -Тева, -G 3 мега)
Бициллины (1, 3 и 5)® Используется при хроническом ревматизме с профилактической целью, а также для терапии инфекционных заболеваний средней и лёгкой тяжести протекания, вызванных стрептококками. Бензициллин-1®, Молдамин®, Экстинциллин®, Ретарпин®
Феноксиметилпенициллин® Обладает сходным с предыдущими группами терапевтическим эффектом, однако в кислой желудочной среде не разрушается. Выпускается в виде таблеток. V-Пенициллин®, Клиацил®, Оспен®, Пенициллин-Фау®, Вепикомбин®, Мегациллин Орал®, Пен-ос®, Стар-Пен®
Оксациллин® Активен относительно стафилококков, вырабатывающих пенициллиназу. Характеризуется невысокой противомикробной активностью, против неустойчивых к пенициллину бактерий совершенно не эффективен. Оксамп®, Ампиокс®, Оксамп-Натрий®, Оксамсар®
Ампициллин® Расширенный спектр противомикробной активности. Помимо основного спектра воспалительных заболеваний ЖКТ, лечит и вызванные эшерихиями, шигеллами, сальмонеллами. Ампициллин АМП-КИД (-АМП-Форте®, -Ферейн, -АКОС, -тригидрат, -Иннотек), Зетсил®, Пентриксил®, Пенодил®, Стандациллин®
Амоксициллин Применяется для лечения воспалений дыхательных и мочевыводящих путей. После выяснения бактериального происхождения язвы желудка используется для эрадикации Хеликобактер Пилори. Флемоксин солютаб, Хиконцил, Амосин, Оспамокс, Экобол
Карбенициллин® В спектр противомикробного действия входят синегнойная палочка и энтеробактерии. Усвояемость и бактерицидное воздействие – выше, чем у Карбенициллина®. Секуропен®
Пиперациллин® Аналогично предыдущему, однако повышен уровень токсичности. Исипен®, Пипрацил®, Пициллин®, Пипракс®
Амоксициллин/клавуланат® За счёт ингибитора расширен спектр антимикробной активности по сравнению с незащищённым средством. Аугментин®, Флемоклав солютаб®, Амоксиклав®, Амклав®, Амовикомб®, Верклав®, Ранклав®, Арлет®, Кламосар®, Рапиклав®
Ампициллин/сульбактам® Сулациллин®, Либокцил®, Уназин®, Сультасин®
Тикарциллин/клавуланат® Основное показание для употребления – внутрибольничные инфекции. Гиментин®
Пиперациллин/тазобактам® Тазоцин®

Представленная информация носит ознакомительный характер и не является руководством к действию. Все назначения делаются исключительно врачом, а терапия проходит под его контролем.

Несмотря на невысокую токсичность пенициллинов, их бесконтрольное употребление приводит к тяжёлым последствиям: формирование резистентности у возбудителя и переход болезни в хроническую форму, трудно поддающуюся лечению. Именно по этой причине к АБП первого поколения большинство штаммов патогенных бактерий сегодня устойчиво.

Использовать для антибактериальной терапии следует именно тот медикамент, который был назначен специалистом. Самостоятельные попытки подыскать дешёвый аналог и сэкономить могут привести к ухудшению состояния.

Например, дозировка действующего вещества в дженерике может отличаться в большую или меньшую сторону, что негативно скажется на ходе лечения.

При необходимости заменить назначенный препарат на другое лекарственное средство следует проконсультироваться с врачом.

Пенициллины: определение и свойства

Препараты пенициллиновой группы относятся к так называемым бета-лактамам – химическим соединениям, имеющим в своей формуле бета-лактамное кольцо.

Этот структурный компонент имеет решающее значение в терапии бактериальных инфекционных заболеваний: он препятствует выработке бактериями особого биополимера пептидогликана, необходимого для построения клеточной оболочки. В результате мембрана не может сформироваться, и микроорганизм погибает. На клетки человека и животных разрушительного воздействия не оказывается по той причине, что пептидогликана в них нет.

Медпрепараты на основе продуктов жизнедеятельности плесневых грибов получили широкое распространение во всех областях медицины благодаря следующим свойствам:

  • Высокая биодоступность – лекарства быстро всасываются и распространяются по тканям. Ослабление гематоэнцефалического барьера при воспалении оболочек мозга способствует и проникновению в ликвор.
  • Обширный спектр антимикробного действия. В отличие от химпрепаратов первого поколения, современные пенициллины эффективны в отношении подавляющего большинства грамотрицательных и грамположительных бактерий. Также они устойчивы к кислой среде желудка.
  • Низкая токсичность. Они разрешены к употреблению даже во время беременности, а правильный приём (по назначению врача и согласно инструкции) почти полностью исключает развитие побочных эффектов.

В процессе исследования и экспериментов было получено множество медпрепаратов с различными свойствами. Например, при принадлежности к общему ряду, пенициллин и ампициллин не одно и тоже. Все пенициллиновые АБП хорошо совместимы с большинством остальных лекарственных средств. Что касается комплексной терапии с другими видами антибактериальных препаратов, то совместное употребление с бактериостатиками ослабляет эффективность пенициллинов.

Классификация пенициллинов

Тщательное изучение свойств первого антибиотика показало его несовершенство. Несмотря на довольно широкий спектр антимикробного действия и низкую токсичность, природный пенициллин оказался чувствителен к особому разрушающему ферменту (пенициллиназе), вырабатываемому некоторыми бактериями. Кроме того, он полностью терял свои качества в кислой желудочной среде, поэтому использовался исключительно в виде инъекций. В поисках более эффективных и устойчивых соединений были созданы различные полусинтетические лекарственные средства.

На сегодняшний день пенициллиновые антибиотики, полный список которых приведён ниже, подразделяются на 4 основные группы.

Биосинтетические

Производимый  плесневыми грибами Penicillium notatum и Penicillium chrysogenum бензилпенициллин является кислотой по молекулярному строению. Для медицинских целей химическим путём он соединяется с натрием или калием, образуя соли. Полученные соединения используются для приготовления инъекционных растворов, которые быстро всасываются.

Терапевтический эффект отмечается уже через 10-15 минут после введения, однако длится не более 4 часов, что требует частых повторных инъекций в мышечную ткань (в особых случаях можно натриевую соль вводить внутривенно).

Эти лекарственные средства хорошо проникают в лёгкие и слизистые, а в цереброспинальную и синовиальную жидкости, миокард и кости – в меньшей степени. Однако при воспалениях мозговых оболочек (менингит) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается, что позволяет успешно лечить воспаление мозговых оболочек.

Чтобы продлить действие препарата, природный бензилпенициллин соединяется с новокаином и другими веществами. Полученные соли (новокаиновая, Бициллин-1, 3 и 5) после внутримышечной инъекции образуют в месте укола лекарственное депо, откуда действующее вещество поступает в кровь постоянно и с небольшой скоростью. Такое свойство позволяет уменьшить количество введений до 2 раз в сутки при сохранении терапевтического эффекта калиевой и натриевой солей.

Бицилин 5 порошок ОАО Синтез

Данные препараты применяются для продолжительной антибиотикотерапии хронического ревматизма, сифилиса, очаговой стрептококковой инфекции.

Феноксиметилпенициллин® – ещё одна форма бензилпенициллина, предназначенная для лечения инфекционных заболеваний средней тяжести. Отличается от описанных выше устойчивостью к соляной кислоте желудочного сока.

Это качество позволяет выпускать лекарство в виде таблеток для перорального применения (от 4 до 6 раз в сутки). К биосинтетическим пенициллинам в настоящее время резистентно большинство патогенных бактерий, кроме спирохет.

Читайте также: Инструкция по применению пенициллина® в уколах и таблетках

Полусинтетические антистафилококковые

Природный бензилпенициллин неактивен относительно штаммов стафилококка, вырабатывающих пенициллиназу (этот фермент разрушает бета-лактамное кольцо действующего вещества).

Долгое время пенициллин не применялся для лечения стафилококковой инфекции, пока в 1957 году на его основе не был синтезирован оксациллин® Он подавляет активность бета-лактамаз возбудителя, однако неэффективен против болезней, вызываемых чувствительными к бензилпенициллину штаммами. К этой группе относятся также клоксациллин, диклоксациллин и другие, почти не применяемые в современной медицинской практике ввиду повышенной токсичности.

Антибиотики пенициллиновой группы в таблетках широкого спектра

Сюда входят две подгруппы противомикробных средств, предназначенные для перорального применения и обладающие бактерицидным действием по отношению к большинству патогенных микроорганизмов (как грам+, так и грам-).

Аминопенициллины

По сравнению с предыдущим группами, эти соединения обладают двумя значительными преимуществами. Во-первых, они активны по отношению к более широкому спектру возбудителей, во-вторых, выпускаются в таблетированной форме, что существенно облегчает употребление. К недостаткам относится чувствительность к бета-лактамазе, то есть аминопенициллины (ампициллин® и амоксициллин®) непригодны для лечения стафилококковых инфекций.

Амоксициллин - антибиотик пенициллиновой группы

Однако в комбинации с оксациллином (Ампиокс®) становятся устойчивыми.

Препараты хорошо всасываются и действуют продолжительное время, что сокращает кратность употребления до 2-3 раз в 24 часа.

Основными показаниями к употреблению являются:

  • менингит,
  • синуситы,
  • тонзиллиты;
  • бронхиты;
  • пневмонии;
  • отиты,
  • инфекционные заболевания мочевыводящих,
  • энтероколиты и эрадикация хеликобактера(возбудителя язвы желудка).

Распространённым побочным эффектом аминопенициллинов является характерная сыпь неаллергической природы, которая сразу исчезает после отмены. Появление сыпи, чаще всего, отмечается у пациентов с инфекционным мононуклеозом.

Антисинегнойные

Представляют собой отдельный пенициллиновый ряд антибиотиков, применяемых для лечения синегнойной инфекции. Антибактериальная активность схожа с аминопенициллинами (за исключением псевдомонад) и ярко выражена в отношении синегнойной палочки.

По степени эффективности подразделяются на:

  • Карбоксипенициллины, клиническая значимость которых в последнее время уменьшается. Карбенициллин®, ставший первым из этой подгруппы, эффективен также против протея, устойчивого к ампициллину. В настоящее время почти все штаммы обладают резистентностью к карбоксипенициллинам.
  • Уреидопенициллины более действенны относительно синегнойной палочки, могут также назначаться от воспалений, вызванных клебсиеллами. Самые эффективные – Пиперациллин®и Азлоциллин®, из которых только последний сохраняет актуальность в медицинской практике.

На сегодняшний день подавляющее большинство штаммов синегнойной палочки устойчиво к карбоксипенициллинам и уреидопенициллинам. По этой причине их применяют только после получения результатов посевов на чувствительность бактерий к антибиотикам.

Читайте далее: О пользе и вреде антибиотиков для организма

Ингибиторзащищённые комбинированные

Ампицилиновая группа антибиотиков, высокоактивная по отношению к большинству патогенных бактерий, разрушается пенициллиназообразующими бактериями. Для преодоления устойчивости бактерий были синтезированы комбинированные медикаменты.

В соединении с сульбактамом, клавуланатом и тазобактамом антибиотики получают второе бета-лактамное кольцо и, соответственно, невосприимчивость к бета-лактамазам. Кроме того, ингибиторы обладают собственным антибактериальным эффектом, усиливая основное действующее вещество.

Ингибиторзащищёнными препаратами успешно лечат тяжёлые внутрибольничные инфекции, штаммы которых резистентны к большинству лекарств.

Читайте также: О современной классификации антибиотиков по группе параметров

Пенициллины в медицинской практике

Обширный спектр действия и хорошая переносимость пациентами сделали пенициллин оптимальным средством терапии инфекционных заболеваний. На заре эры антимикробных лекарств бензилпенициллин и его соли являлись препаратами выбора, однако на данный момент большинство возбудителей к ним резистентны. Тем не менее, современные полусинтетические пенициллиновые антибиотики в таблетках, инъекциях и других лекарственных формах занимают одно из ведущих мест в антибиотикотерапии в самых разных областях медицины.

Пульмонология и отоларингология

Ещё первооткрыватель отметил особую эффективность пенициллина в отношении возбудителей респираторных болезней, поэтому наиболее широко препарат используется именно в этой сфере. Практически все они губительно воздействуют на бактерии, вызывающие синуситы, менингиты, бронхиты, пневмонию и прочие заболевания нижних и верхних дыхательных путей.

Ингибиторзащищённые средства лечат даже особенно опасные и стойкие внутрибольничные инфекции.

Читайте: Досконально изучаем пневмонию

Венерология

Спирохеты – одни из немногих микроорганизмов, сохранивших восприимчивость к бензилпенициллину и его производным. Эффективны бензилпенициллины и по отношению к гонококкам, что позволяет успешно лечить сифилис и гонорею с минимальным отрицательным воздействием на организм пациента.

Гастроэнтерология

Воспаления кишечника, вызванные патогенной микрофлорой, хорошо поддаются терапии кислотоустойчивыми медикаментами.

Особое значение имеют аминопенициллины, которые входят в состав комплексной эрадикации Хеликобактера.

Основная статья: Победа над хеликобактер пилори или схемы лечения антибиотиками

Гинекология

В акушерско-гинекологической практике многие препараты пенициллина из списка используются как для лечения бактериальных инфекций женской половой системы, так и для профилактики инфицирования новорожденных.

Урология

Заболевания мочевыделительной системы, имеющие бактериальное происхождение, хорошо поддаются терапии только ингибиторзащищёнными медикаментами. Остальные подгруппы неэффективны, так как штаммы возбудителей обладают высокой резистентностью к ним.

Применяются пенициллины практически во всех областях медицины при воспалениях, вызванных патогенными микроорганизмами, причём не только для лечения. Например, в хирургической практике они назначаются с целью профилактики послеоперационных осложнений.

Читайте: Эксклюзив об антибиотиках при цистите у женщин и мужчин со списками и сравнением

Особенности терапии

Лечение антибактериальными медпрепаратами вообще и пенициллинами в частности должно осуществляться только по назначению врача.

Несмотря на минимальную токсичность самого лекарства, его неправильное употребление серьёзно вредит организму. Чтобы антибиотикотерапия привела к выздоровлению, следует соблюдать врачебные рекомендации и знать особенности лекарственного средства.

Показания

Сфера применения пенициллина и различных препаратов на его основе в медицине обусловлена активностью вещества относительно конкретных возбудителей. Бактериостатический и бактерицидный эффекты проявляются по отношению к:

  • Грамположительным бактериям – гонококкам и менингококкам;
  • Грамотрицательным – различным стафилококкам, стрептококкам и пневмококкам, дифтерийной, синегнойной и сибироязвенной палочкам, протею;
  • Актиномицетам и спирохетам.

Низкая токсичность и обширный спектр действия делают антибиотики пенициллиновой группы оптимальным средством лечения ангин, пневмонии (как очаговой, так и крупозной), скарлатины, дифтерии, менингита, заражения крови, септицемии, плевритов, пиемии, остеомиелита в острой и хронической формах, септического эндокардита, различных гнойных инфекций кожных покровов, слизистых оболочек и мягких тканей, рожи, сибирской язвы, гонореи, актиномикоза, сифилиса, бленнореи, а также болезней глаз и лор-заболеваний.

Противопоказания

Внимание

К числу строгих противопоказаний относится только индивидуальная непереносимость бензилпенициллина и прочих препаратов данной группы. Также не разрешается эндолюмбальное (инъекция в спинной мозг) введение лекарств пациентам с диагностированной эпилепсией.

В период беременности к антибиотикотерапии препаратами пенициллинового ряда следует относиться предельно осторожно. Несмотря на то, что они обладают минимальным тератогенным воздействием, назначать таблетки и уколы стоит только в случае острой необходимости, оценивая степень риска для плода и самой беременной.

Поскольку пенициллин и его производные свободно проникают из кровотока в грудное молоко, на время терапии желательно отказаться кормления грудью. Лекарство способно спровоцировать у грудничка аллергическую реакцию даже при первом употреблении. Чтобы лактация не прекратилась, молоко нужно регулярно сцеживать.

Побочное действие

Среди прочих антибактериальных средств пенициллины выгодно выделяются низкой токсичностью.

К нежелательным последствиям употребления относятся:

  • Аллергические реакции. Чаще всего проявляются кожной сыпью, зудом, крапивницей, повышением температуры и отёками. Крайне редко в тяжёлых случаях возможен анафилактический шок, требующий немедленного введения антидота (адреналина).
  • Дисбактериоз. Нарушение баланса естественной микрофлоры приводит к расстройствам пищеварения (метеоризм, вздутие, запор, диарея, боли в животе) и развитию кандидоза. В последнем случае поражаются слизистые оболочки ротовой полости (у детей) или влагалища.
  • Нейротоксические реакции. Негативное влияние пенициллина на центральную нервную систему проявляется повышенной рефлекторной возбудимостью, тошнотой и рвотными позывами, судорогами, иногда – комой.

Предотвратить развитие дисбактериоза поможет своевременная медикаментозная поддержка организма. Антибиотикотерапию желательно совмещать с приёмом пре- и пробиотиков.

Читайте далее: Как лечить аллергию на антибиотики в виде сыпи на коже

Антибиотики пенициллинового ряда для детей: особенности применения

В первые годы жизни  бензилпенициллин применяется в случае сепсиса, воспаления лёгких, менингита, отита. Для лечения респираторных инфекций, ангины, бронхитов и синуситов подбираются самые безопасные антибиотики из списка: Амоксициллин®, Аугментин®, Амоксиклав®.

Организм ребёнка в гораздо большей степени чувствителен к лекарствам, чем у взрослого. Поэтому следует внимательно следить за состоянием малыша, а также принимать профилактические меры. К последним относятся употребление пре- и пробиотиков для защиты кишечной микрофлоры, соблюдение диеты и всестороннее укрепление иммунитета.

Немного теории:

Источник: lifetab.ru

Гуров А.В., Изотова Г.Н., Мужичкова А.В.

Заболевания околоносовых пазух (ОНП) относятся к числу наиболее распространенных в оториноларингологии. В последние годы наблюдается увеличение удельного веса бактериального синусита в общей структуре болезней уха, горла и носа [1]. По многочисленным данным, частота заболеваемости синуситом составляет до 30% стационарной ЛОР–помощи [2–4] и занимает второе место в структуре заболеваний ЛОР–органов [5,6]. Считается, что около 5% населения Центральной Европы страдают синуситом. Кроме того, по сообщениям многих исследователей, в настоящее время наблюдается устойчивая тенденция к существенному росту заболеваемости, тенденция к хронизации воспалительного процесса и увеличению числа случаев рецидивирования как после проводимого консервативного, так и хирургического лечения [9,10].

Проблема осложняется тем, что из года в год все большему количеству больных требуется стационарное лечение. По мнению многих отечественных и зарубежных авторов, удельный вес больных, госпитализированных по поводу заболеваний слизистой оболочки носа и ОНП, увеличивается ежегодно на 1,5–2% [7].

Учащение случаев возникновения гнойного воспаления ОНП можно связать с увеличением необоснованного применения антибактериальных средств последнего поколения, что приводит к увеличению полирезистентных штаммов микроорганизмов, а также к значительному угнетению клеточных и гуморальных факторов резистентности организма. Следствием персистенции полирезистентных штаммов микроорганизмов является формирование стойких морфологических изменений слизистой оболочки верхнечелюстной пазухи, которые приводят к хронизации острого процесса, затрудняют и часто мешают возможности лечить его консервативно. Поэ­тому правильный выбор антибактериального препарата является залогом благоприятного исхода острого гнойно–воспалительного процесса в верхнечелюстной пазухе.

Основной задачей антибактериальной терапии синусита является эррадикация возбудителя с поверхности слизистой оболочки ОНП. Такая возможность появляется только в том случае, если в очаге поражения создается постоянная бактерицидная концентрация препарата. Учитывая большое количество слизи, гнойного экссудата в полости ОНП и на поверхности слизистой оболочки, добиться создания постоянной бактерицидной концентрации в очаге поражения бывает достаточно сложно. Более того, использование антибактериальных препаратов в низких дозировках не обеспечивает необходимой бактерицидной концентрации и, следовательно, не приводит к эррадикации патогенов из очага поражения, что, в свою очередь, приводит к активации патологического процесса, а в конечном счете – к развитию гнойно–пролиферативных изменений в слизистой оболочке ОНП, требующих уже хирургической коррекции. Факт необходимости создания и поддержания постоянной бактерицидной концентрации действующего вещества лимитирует возможность применения некоторых групп антибактериальных препаратов и использование антибиотиков в малых терапевтических дозировках. Именно поэтому современная концепция антибактериальной терапии сводится к назначению высоких доз антибактериального препарата и увеличению продолжительности терапии бактериального синусита в условиях острого воспаления до 10 дней.

В оториноларингологической практике основными препаратами для коррекции острых гнойно–воспалительных заболеваний в амбулаторных условиях являются таблетированные β–лактамные антибиотики (β–лактамы) – наиболее широко представленная группа современных антибактериальных препаратов, включающая значительное число природных и полусинтетических соединений, характерной чертой каждого из которых является гетероциклическое β–лактамное кольцо. Мишенью β–лактамам служат так называемые пенициллинсвязывающие белки – транспептидазы прокариотических клеток, обусловливающие процесс поперечного сшивания гетерополимерных цепей пептидогликана, важнейшего структурного компонента клеточной стенки прокариот. Вследствие инактивации транспептидаз становится невозможной сборка полноценной клеточной стенки, и клетка лизируется под избыточным осмотическим давлением цитоплазмы [8,11].

Чувствительностью к β–лактамам обладает подавляющее большинство бактериальных видов. Исключе­ния могут составлять L–формы микроорганизмов и облигатные внутриклеточные паразиты. В то же время нельзя не отметить, что приобретенная резистентность к β–лактамам распространяется на значительную долю штаммов микроорганизмов того или иного вида, оставляя клиницисту существенно ограниченную свободу терапевтического маневра.

Приобретенная резистентность к β–лактамам обеспечивается двумя механизмами – модификацией структуры мишени и инактивацией антибактериального препарата. В рамках первого механизма в состав клеточной стенки бактерии интегрируются атипичные дополнительные пенициллинсвязы¬;вающие белки (ПСБ) с низкой аффинностью к β–лакта¬мам, не утратившие при этом транспептидазной актив¬ности. Второй механизм приобретенной резистентнос¬ти предполагает наличие β–лактамаз различного типа -ферментов, обеспечивающих гидролиз β–лактамного кольца с последующей потерей им функциональной ак¬тивности [8].

Родовой характеристикой интересующих нас S. aureus, S. pпeuтoпiae, S. pyogeпes, Streptococcus spp. – типичных грампозитивных бактерий, обладающих выраженным слоем пептидогликана, является чувствительность к β–лактамам. Фактически, лишь S. pyogeпes (БГСА) не демонстрирует способности к приобретению резистентности к пенициллинам и цефалоспоринам, тогда как S. aureus и S. pпeuтoпiae отличаются этим свойством в заметной степени.

В настоящее время приобретенной резистентностью к природным пенициллинам обладает в зависимости от региона до 90% штаммов S. aureus, причем у части из них (PRSA) резистентность обусловлена детерминированной плазмидными генами способностью к продукции β–лактамаз, а у мети-циллино­резистентных стафилококков (MRSA) – наличием атипичного ПСБ. Большинство штаммов стафилококков (85–95%) в настоящее время вырабатывают β–лактамазы и устойчивы к действию природных пенициллинов. Активность β–лактамаз различного типа эффективно подавляется их ингибиторами – клавулановой кислотой, сульбактамом, тазобактамом, с успехом использующихся при конструировании так называемых ингибиторзащищенных β–лактамных антибактериальных препаратов. [11].

Наиболее распространенными препаратами для лечения острой гнойно–воспалительной оториноларингологической патологии являются аминопенициллины, которые были искусственно созданы путем модификации молекулы природных пенициллинов. Аминопени­цил­лины занимают одно из первых мест среди всех антибактериальных препаратов по частоте применения как в оториноларингологической практике, так и в других отраслях медицины. Эти препараты активны в отношении стрептококков, пневмококков, грамотрицательных кокков (гонококк, менингококк), а также некоторых анаэробов; малоактивны – в отношении энтерококков. Аминопенициллины характеризуются широким спектром противомикробного действия. Активны в отношении тех микробов, на которые действуют природные пенициллины (более активны в отношении энтерококков, менее активны в отношении стрептококков и пневмококков), не активны в отношении стафилококков, продуцирующих b–лактамазы. Аминопенициллины также высокоактивны в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом кишечной группы: кишечной палочки, протея, сальмонелл, шигелл, а также гемофильной палочки. Важным недостатком классических аминопенициллинов является отсутствие активности в отношении штаммов, продуцирующих b–лактамазы. Выраженной способностью к продукции b–лактамаз, в частности, обладают грамотрицательные H. influeпzae, M. catarrhalis, P. aerugiпosa, причем последняя зачастую ассоциируется с заболеваниями уха, горла, носа нозокомиального про-исхож­дения. Отдельным аспектом проблемы приобретенной резистентности к β–лактамным препаратам является способность штаммов семейства Enterobac­teriaceae (E. coli, К. рneumoniae и др.) госпитального происхождения к продукции β–лактамаз расширенного спектра действия (ESBL) [1,8].

Неуклонный рост приобретенной резистентности S. pпeuтoпiae к β–лактамам представляет собой серьезную проблему для многих стран мира, в том числе и России, но при этом отмечается абсолютная чувствительность S. pneumoniae к ингибиторзащищенным аминопенициллинам и цефалоспоринам.

Спектр и сила противомикробного действия ампициллина и амоксициллина примерно одинаковы. Однако в клинической практике амоксициллин имеет существенные преимущества перед ампициллином: более высокие концентрации в крови, моче, мокроте. Пища не влияет на всасывание амоксициллина, который лучше переносится и реже вызывает диарею.

В настоящее время амоксициллин считается оптимальным средством в амбулаторной практике при лечении инфекций ЛОР–органов. Комбинация ампициллина с оксациллином в настоящее время не должна применяться в клинической практике, так как является нерациональной.

При этом амоксициллин является наиболее активным препаратом против пневмококков и в 4 раза превосходит по этому параметру ампициллин. Вследствие этого данные о резистентности к пенициллину и ампициллину нельзя распространять на амоксициллин. Дополнительным его преимуществом является высокая усвояемость организмом и в 2 раза более высокая, чем у ампициллина, концентрация в крови, а также значительно меньшая частота нежелательных побочных реакций со стороны желудочно–кишечного тракта.

Преодолеть β–лактамазную активность бактерий перечисленных видов способны ингибитор-защищенные β–лактамы.

В связи с широким распространением резистентных к антибактериальным препаратам микробов, выз­ванных продукцией ими β–лактамаз, были созданы вещества, получившие название «ингибиторы β–лактамаз». Как и другие β–лактамные антибиотики, они содержат в своей структуре β–лактамное кольцо, но обладают слабыми антибактериальными свойствами. Однако они имеют свойство необратимо инактивировать широкий спектр b–лактамаз, продуцируемых различными микроорганизмами (стафилококками, энтерококками, кишечной палочкой, протеем, клебсиеллой, гемофильной палочкой и др.). Это клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам.

В связи с этим данные вещества применяются в комбинации с пенициллинами широкого спектра действия, которые связывают эти ферменты и защищают содержащиеся в составе этих препаратов пенициллины от действия b–лактамаз. В результате резистентные к ампициллину и амоксициллину штаммы микроорганизмов становятся чувствительными к комбинации этих препаратов с ингибиторами b–лактамаз.

Эти комбинированные препараты применяют для лечения инфекций ЛОР–органов, включая осложненные и внутрибольничные, особенно при высоком риске наличия возбудителей, продуцирующих b–лактамазы, а также при выраженной иммуносупрессиии организма.

Так как пенициллины относятся к антибиотикам с времязависимым типом действия, возможности преодоления резистентности S. pneumoniae связаны с повышением разовой дозы, уменьшением интервала дозирования (более частое введение) или увеличением продолжительности внутривенной инфузии суточной дозы антибиотика. Увеличение дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов. В этой связи для преодоления резистентности пневмококка благодаря новым инновационным технологиям в фармакологической индустрии удалось получить принципиально новые формы пероральных защищенных пенициллинов, названных пролонгированными формами.

При этом была создана новая оральная форма амоксициллина/клавуланата с повышенным содержанием амоксициллина – Аугментин СР®. Указанная форма со­дер­жит 1000 мг амоксициллина с пролонгированным его высвобождением, что улучшает фармакокинетические параметры препарата, и 62,5 мг клавулановой кислоты. Увели­че­ние дозы амоксициллина по отношению к клавуланату удлиняет период времени, в течение которого поддерживается активность препарата в отношении чувствительных микроорганизмов.

Рекомендованный режим дозирования для лечения острого и обострения хронического гайморита – 4000 мг амоксициллина и 250 мг клавуланата в сутки, разделенный на два приема, позволяет воздействовать не только на умеренно резистентные, но и на резистентные штаммы. Помимо этого, высокодозная эффективная терапия минимизирует селекцию антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Следует отметить, что уменьшение доли клавулановой кислоты позволило улучшить переносимость указанной формы препарата у пациентов. При этом интересно, что активность бактерий, продуцирующих β–лактамазы, подавляется даже при очень низких концентрациях клавуланата.

Таким образом, учитывая благоприятные фармакокинетические и фармакодинамические параметры высокодозного Аугметина СР, представляется крайне важным и целесообразным его использование в терапии бактериального синусита.

Данная статья опубликована при финансовой поддержке ГлаксоСмитКляйн. Мнение авторов может не совпадать с позицией компании ГСК.

Литература

1. Барлет Д.Д. Инфекции дыхательных путей // Практическое руководство по диагностике и лечению. М., Бином, 2000 г., с. 142–159.

2. Николаев М.П.//Современные методы медикаментозного и хирургического лечения ринита и полипозного риносинусита ( методические рекомендации). –М. 2000.С. 12.

3. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Кислова Н.М./ Экстренная патология носа и околоносовых пазух /Вестн оторинолар. 1998.№3.С.4–12.

4. Пальчун В.Т., Устьянов Ю.А. , Дмитриев Н.Д,// Параназальные синуситы.–М.: Медицина. 1982. С. 150

5. Пальчун В.Т. ,Лучихин Л.А., Магомедов М.М. // Оториноларингология.– М.: Медицина. 2002. С. 298

6. Плужников М.С., Лопотко А.И./Низкоэнергетическое лазерное излучение в ринологии/ Рос. ринол. 1995.№ 3. С.42–47.

7. Пискунов Г.З., Пскунов С.З.// Клиническая ринология.– М.: МИА. 2006. С. 259

8. Сидоренко С.В., Яковлев С.В. β–лактамные антибиотики // Русский медицинский журнал. – 1997. – № 21. – С. 1363–1381.

9. Brook I. //Bacteriology of chronic maxillary sinusitis in adults// Ann. Otol.Rhinol.Laryngol.1989. №6 –P.426–428.

10. Bolger W. //Gram negative sinusitis: an emerging clinical entity // Am. J. Rhinol..1994. №3 P.279–284.

11. Petri W.A. Jr., Mandell G.L. Beta–lactam antibiotics // Infections diseases and antimicrobial therapy of the ears, nose and throat. Ed. By Johnson J.T., Yu V.L. 1 st ed. – 1997. – P. 59–71.

Источник: www.eurolab.ua


Leave a Comment

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.