Макролиды противопоказания


Профессор А.И. Синопальников
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, Москва

И.А. Гучев

Смоленский военный госпиталь

Антимикробные препараты группы макролидов вот уже более полувека широко используются в клинической практике и зарекомендовали себя, как высокоэффективные и одни из наиболее безопасных антибиотиков с минимальным числом противопоказаний к их назначению. Основу химической структуры макролидов составляет макроциклическое лактонное кольцо с 1, 2 или 3 боковыми углеводородными цепями. В зависимости от числа атомов углерода, составляющих кольцо, все макролиды подразделяются на 14–, 15– и 16–членные, а по происхождению – на природные, полусинтетические и пролекарства.

Первым из применяемых в клинической практике макролидов стал эритромицин А, полученный в 1952 году из почвенного грибка Streptomyces erythreus. Дальнейшее усовершенствование макролидов шло путем изменения размеров макролактонного кольца и боковых цепей с целью получения новых лекарственных средств с более высокой кислотоустойчивостью, биодоступностью и минимальным мотилиноподобным действием. Данный процесс сопровождался и расширением спектра активности in vitro создаваемых антибиотиков.


Наблюдаемый в последнее десятилетие рост устойчивости ряда возбудителей (Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes) к макролидам послужил импульсом для поиска новых химических соединений, в результате чего на основе 14членного макролактонного кольца были синтезированы кетолиды (телитромицин).

Механизм действия

Структурно различающиеся макролиды (линкосамиды и стрептограмины) объединяются в группу MLS антибиотиков, имеющих одинаковый механизм действия. Суть его состоит в обратимом связывании с различными доменами каталитического пептидилтрансферазного центра 50Sсубъединицы рибосом. В результате этого нарушаются процессы транслокации/транспептидации и преждевременно отщепляется растущая тРНКполипептидная цепочка, обусловливая прекращение сборки белковой молекулы.

Обычно макролиды описываются, как бактериостатические препараты, хотя в определенных условиях, в зависимости от вида микроорганизма, концентрации антибиотика и размера инокулюма, можно наблюдать и бактерицидное действие (например, в отношении Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, возбудителей коклюша, дифтерии).


Неантибактериальная активность

Макролиды характеризуются не только антибактериальным действием, но и небактериальной активностью (прежде всего противовоспалительным эффектом). Эти особенности, наряду с активностью против Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae и Mycoplasma pneumoniaе, послужили основанием для изучения эффективности препаратов при бронхиальной астме и атеросклерозе.

Резистентность

Применение макролидов обусловливает рост устойчивости S.pneumoniae иS.pyogenes основных возбудителей внебольничных пневмоний (ВП), острого синусита и тонзилофарингита.

Известно, что устойчивость микроорганизмов к макролидам в основном (>90%) определяется 2 механизмами: модификацией мишени их действия (происходит вследствие выработки микроорганизмами фермента метилазы) и активным выведением препарата (эффлюксом) из микробной клетки.

Под действием метилазы 14, 15 и 16членные макролиды, линкосамиды и стрептограмин В теряют способность связывания с рибосомами (MLSBфенотип), а микроорганизм приобретает высокий уровень устойчивости (МПК >3264 мг/л). Кетолиды преодолевают MLSB устойчивость. Данный механизм характерен для S.aureus, M.pneumoniae, S.pneumoniae,S.pyogenes, Enterococcus spp, Enterobacteriaceae и Bacteroides spp.


Другой распространенный механизм обусловлен активным выведением препарата (Мфенотип). В результате формируется устойчивость к 14 и 15членным макролидам, но менее выраженная (МПК=132 мг/л), чем в предыдущем случае. Штаммы, обладающие Мфенотипом, сохраняют чувствительность к 16членным макролидам, кетолидам, линкосамидам, стрептограминам группы В. Эффлюкс характерен для S.pneumoniae, S.pyogenes, Staphylococcus epidermidis, S.aureus, Enterococcus spp.

Согласно результатам международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.) распространенность S.pneumoniae, резистентных к эритромицину, составила 31,5%. Резистентность пневмококков к макролидам в Европе в 20002001 гг. варьировала в широких пределах от 12,2% (Великобритания) до 36,6% и 58,1% (Испания и Франция соответственно).

В то же время устойчивость к макролидам пока не представляет серьезных проблем в большинстве регионов России, о чем свидетельствуют результаты многоцентрового исследования ПеГАСI. По представленным данным, распространенность устойчивых клинических штаммов S.pneumoniae находится в пределах 4%.


41,7% случаев устойчивость обусловлена механизмом эффлюкса, в 33,3% метилированием рибосом. Менее благоприятные данные были получены при анализе резистентности пневмококков, выделенных при респираторных инфекциях у пациентов московских стационаров в 1998
1999 и 20002001 гг. В частности, устойчивость к эритромицину составляла 12,1% и 8,4%, к азитромицину 14,3% и 7,9% соответственно. Отмечена четкая корреляция между потреблением макролидов и динамикой резистентности (Сидоренко С.В., неопубликованные данные).

Несмотря на многочисленные свидетельства повсеместного роста резистентности пневмококка к макролидам, доказательств отрицательного клинического значения этого феномена немного и касаются они, в основном, бактериемических форм инфекций. Это объясняется следующими причинами: а) в большинстве случаев макролиды применяются в лечении больных в амбулаторных условиях, что существенно ограничивает возможности мониторинга резистентности; б) инфекционные заболевания, по поводу которых назначаются макролиды, нередко протекают в легкой/среднетяжелой форме и характеризуются тенденцией к спонтанному излечению; в) у ряда больных макролиды используются в рамках комбинированной терапии (например, вместе сb-лактамами); г) при проведении контролируемых исследований по оценке эффективности макролидов пациенты с факторами риска резистентности, как правило, исключаются и т.д.


Неоднородной в различных регионах нашей страны представляется резистентность к макролидам S.pyogenes: от 0% (Южный регион) до 25% (Сибирь). При этом в 89,4% случаев резистентность к макролидам была обусловлена метилированием рибосом, а в остальных случаях она связана с активным выведением антибиотика из клетки.

Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей <5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H.pilory.

Антимикробная активность

Макролиды имеют примерно одинаковый спектр активности in vitro, включающий грамположительных, ряд грамотрицательных, а также внутриклеточных возбудителей (табл. 1). Однако существуют и различия, клиническое значение которых не всегда очевидно. Так, например, против метициллиночувствительных штаммов S.aureus наилучший эффект демонстрируют кларитромицин и миокамицин. В отношении эритромициноустойчивых S.aureus (МПК>2 мг/мл) наилучшую активность in vitro демонстрирует джосамицин. Ни один из макролидов (кроме кетолидов) не проявляет активности против метициллинорезистентных штаммов S.aureus. Все макролиды обладают сопоставимой антипневмококковой активностью. Однако в отношении резистентных S.pneumoniae (MLSB фенотип, M фенотип с МПК >8 мг/л) с успехом могут применяться только кетолиды. Кларитромицин in vitro активнее, чем другие макролиды, против C.pneumoniae, L.pneumophila, H.pilory и атипичных микобактерий; азитромицин в отношении M.pneumoniae, L.pneumophila, H.influenzae.


Новый класс антибактериальных препаратов – кетолиды (телитромицин) – характеризуются высокой активностью против S.pneumoniae, других грамположительных аэробных кокков, устойчивых к эритромицину; их активность против грамотрицательных бактерий сравнима с таковой других макролидов.

Фармакокинетика и фармакодинамика

Для макролидов характерно быстрое всасывание в желудочнокишечном тракте. Исключение составляет эритромицин основание: нестабильность в кислом желудочном содержимом и выраженный мотилиноподобный эффект препарата объясняют его низкую биодоступность. Пища оказывает разнонаправленное влияние на биодоступность макролидов: не влияет на всасывание телитромицина, кларитромицина, джосамицина и мидекамицина ацетата; незначительно понижает биодоступность мидекамицина, азитромицина и значительно эритромицина основания и спирамицина (удлиняет Тmax). Одновременный прием с насыщенной липидами пищей увеличивает биодоступность таблетированной формы азитромицина.


Фармакокинетика макролидов характеризуется выраженной зависимостью от рН среды, при снижении которой в очаге воспаления увеличивается ионизация и часть препарата превращается в неактивные формы. Оптимальный эффект эритромицина, кларитромицина и особенно азитромицина проявляется при рН>7,5.

Проникновение в ткани

В отличие от многих антибактериальных препаратов, макролиды хорошо проникают внутрь клеток организма человека, где создают высокие концентрации. Это имеет исключительное значение для лечения инфекционных заболеваний, вызываемых внутриклеточными возбудителями (Mycoplasma spp., Chlamydia spp.,Legionella spp., Campylobacter spp.). За исключением рокситромицина, содержание макролидов в моноцитах, макрофагах, фибробластах и полиморфноядерных лейкоцитах в десятки, а для азитромицина в сотни раз превышает их сывороточную концентрацию.

Важной особенностью макролидов является их способность накапливаться в фагоцитах с последующим выделением в очаге инфекции под воздействием бактериальных стимулов и обратный активный захват неутилизированного микроорганизмами препарата.

Максимальное накопление макролидов наблюдается в легочной ткани, жидкости, выстилающей слизистую бронхов и альвеолы, бронхиальном секрете, слюне, миндалинах, среднем ухе, синусах, слизистой желудочнокишечного тракта, предстательной железе, конъюнктиве и тканях глаза, коже, желчи, уретре, матке, придатках и плаценте.


Элиминация

Метаболизм макролидов осуществляется в печени ферментами системы цитохрома Р450. По степени сродства к ферментам все макролиды могут быть разделены на три группы: а) наибольшим сродством обладают олеандомицин и эритромицин; б) кларитромицин, мидекамицин, джосамицин и рокситромицин характеризуются слабым сродством; в) при применении азитромицина, диритромицина и спирамицина конкурентного связывания с ферментами не происходит.

Продолжительность периода полувыведения (Т1/2) отличается у различных макролидов и может зависеть от дозы: наибольший Т1/2 имеет азитромицин (до 96 ч), наименьший эритромицин и джосамицин (1,5 ч).

Макролиды выводятся из организма главным образом с желчью, подвергаясь кишечнопеченочной рециркуляции. Некоторые метаболиты макролидов (кларитромицин, миокамицин, спирамицин) обладают самостоятельной антимикробной активностью. Причем один из метаболитов кларитромицина 14гидроксикларитромицин характеризуется большей антигемофильной активностью и Т1/2, чем сам кларитромицин, хотя клиническое значение этого феномена оспаривается.

Ввиду минимальной почечной экскреции (510%) у больных с почечной недостаточностью величина Т1/2 большинства макролидов не изменяется и соответствующей коррекции режимов дозирования не требуется. Исключение составляют кларитромицин и рокситромицин, экскреция которых при клиренсе креатинина <30 мл/мин замедляется и требует двукратного уменьшения доз или увеличения интервала между приемами препаратов.


При циррозе печени может значительно возрастать Т1/2 эритромицина, спирамицина и джосамицина, что увеличивает вероятность развития нежелательных явлений, но не требует изменения режима введения. И только при применении рокситромицина в данной клинической ситуации обсуждается необходимость снижения дозы.

Антимикробный эффект азитромицина, телитромицина и в некоторой степени кларитромицина в отношении H.influenzae зависит от создаваемой в очаге инфекции концентрации. Для остальных макролидов антимикробный эффект описывается, как зависимый от времени поддержания концентрации выше МПК на протяжении как минимум 50% временного интервала между последовательным приемом доз. То же правило применимо для названных препаратов и в отношении S.pneumoniae.

Место в антимикробной терапии

Показаниями для применения макролидов являются:

  • Внебольничная пневмония
  • Обострение хронического бронхита/хронической обструктивной болезни легких
  • Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки
  • Инфекции, передающиеся половым путем, инфекции органов малого таза
  • Кокковые инфекции кожи и мягких тканей

  • Токсоплазмоз беременных и новорожденных
  • Атипичные микобактериозы у ВИЧ–инфицированных
  • Офтальмологические инфекции, трахома
  • Острый стрептококковый тонзиллофарингит
  • Острый средний отит (не связанный с H.influenzae–инфекцией)
  • Острый синусит
  • Коклюш
  • Дифтерия
  • Периодонтальные инфекции
  • Лепра
  • Муковисцидоз
  • Шигеллез
  • Бронхиальная астма?
  • Атеросклероз, нестабильная стенокардия?
  • Преодоление резистентности опухолевых клеток к антиметаболитам?

Показания к применению макролидов определяются спектром их активности, фармакокинетическими особенностями, переносимостью и в определенных случаях противовоспалительным действием. Внутриклеточное накопление позволяет использовать их при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Высокие концентрации в очаге воспаления делают их альтернативным средством выбора при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей, органов малого таза, кожи и мягких тканей, H.pyloriассоциированной патологии (хронический гастрит пангастрит или антральный, язвенная болезнь).

Непредсказуемая биодоступность оральной формы эритромицина и плохая переносимость в настоящее время ограничивают его применение случаями лечения C.trachomatisурогенитальных инфекций беременных и кормящих женщин, конъюнктивита у новорожденных, а также дифтерии, коклюша, листериоза и эритразмы. В случае непереносимости пенициллинов возможно применение эритромицина при лечении гонореи (препараты выбора цефалоспорины и фторхинолоны!) и сифилиса. Внутривенное введение эритромицина оправдано при лечении легионеллеза, а в комбинации с другими препаратами (b-лактамами) в рамках эмпирической терапии тяжелой внебольничной пневмонии. Однако и в этих случаях очевидны преимущества новых макролидов (кларитромицин, азитромицин). Последние, наряду с аминопенициллинами и доксициклином, рассматриваются в качестве препаратов выбора в лечении нетяжелой внебольничной пневмонии.

Макролиды являются препаратами резерва при лечении неосложненных кокковых инфекций кожи и мягких тканей, острых синуситов, острого среднего отита (бактериологическая неэффективность при отитах, вызванных H.influenzae, достигает 5371%!) и стрептококкового тонзиллофарингита. В последнем случае они имеют схожую с амоксициллином эффективность. Однако рост устойчивости возбудителей, в том числеS.aureus и S.pyogenes, вызванный увеличением потребления макролидов, требует ограничения их применения исключительно случаями непереносимости пенициллинов.

Кларитромицин является средством выбора при терапии H.piloryассоциированной патологии желудка и двенадцатиперстной кишки. Роль других макролидов, демонстрирующих в высоких дозах сравнимую бактериологическую эффективность, требует уточнения.

В последнее время кларитромицин используется и как ключевое средство в системе комбинированной терапии Mycobacterium avium complex (MAC)диссеминированных инфекций у ВИЧинфицированных.

Макролиды наряду с фторхинолонами нашли широкое применение при лечении заболеваний органов малого таза и урогенитального тракта, вызванных C.trachomatis, N.gonorrhoeae, M.hominis и Ureaplasma urealyticum.

Особенности фармакокинетики и профиль безопасности спирамицина определяют и особые показания к его применению. Препарат может использоваться при периодонтальных инфекциях и гингивитах, он же является средством выбора при лечении токсоплазмоза (T.gondii) беременных и новорожденных.

Профилактика инфекций

Эритромицин с профилактической целью применяется в следующих клинических ситуациях: селективная деконтаминация кишечника перед колоректальными операциями (кишечнорастворимые формы); санация носителей Corynebacterium diphtheriae; профилактика бактериального эндокардита (В связи с нестабильными фармакокинетическими параметрами эритромицин в настоящее время в целях профилактики эндокардита не используется.) в группах риска при непереносимости пенициллинов (обоснованным является применение рокситромицина, создающего относительно высокие сывороточные концентрации). Азитромицин с профилактической целью применяется для предотвращения вспышек внебольничной пневмонии в организованных коллективах (военнослужащие), Plasmodium falciparum, P.vivax в эндемических очагах, а также с целью санации носителей N.meningitidis. Эффективность кларитромицина, рокситромицина, азитромицина доказана в рамках длительной профилактики MACинфекций у больных СПИДом с выраженным снижением уровня CD4+лимфоцитов, а также для профилактики церебрального токсоплазмоза. Показаниями для применения спирамицина являются: риск инфицирования плода T.gondii; профилактика у лиц, контактирующих с больным менингококковым менингитом (при непереносимости пенициллинов).

Противопоказания и предостережения

Беременность и кормление грудью

Препаратами, которые могут безопасно применяться у беременных, являются эритромицин, спирамицин, азитромицин и джосамицин. В период беременности не рекомендовано применение кларитромицина, а также эритромицина эстолата. Ограничения применения макролидов при грудном вскармливании обусловлены исключительно их проникновением в молоко и неизученностью эффекта ряда препаратов у новорожденных.

Педиатрия

Макролиды с успехом могут применяться у детей с рождения до 16летнего возраста. Однако это не касается кларитромицина и суспензии азитромицина, безопасность и эффективность которых не исследованы у детей до 6 мес., а безопасность таблеток, капсул, взрослой суспензии и раствора азитромицина не изучались у лиц до 16 лет.

Гериатрия

Наблюдаемое с возрастом умеренное снижение выделительной функции почек и функций печени не требует коррекции режима введения макролидов, несмотря на наблюдаемое увеличение Т1/2.

Сопутствующая патология

Корректировка дозы кларитромицина требуется в случаях выраженной почечной недостаточности клиренс креатинина (КК)<= 30 мл/мин. С осторожностью следует применять макролиды при тяжелых поражениях печени в связи с возможным холестатическим эффектом. Гемодиализ не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику макролидов.

Азитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено. Вероятно безопасен.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасность суспензии у детей в возрасте >=6 мес. Безопасность и эффективность других форм у лиц <16 лет не исследована.

Гериатрия: фармакокинетика у лиц в возрасте 6585 лет и 1840 лет не отличается. У пожилых женщин отмечены более высокие пиковые концентрации без клинически значимой аккумуляции препарата. Снижения доз при нормальной функции печени и почек не требуется

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Нарушение функции почек: КК>=40 мл/мин изменения дозы не требуется. Более тяжелые нарушения нет данных о безопасности применения.

Джосамицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: безопасен.

Гериатрия: снижения дозы при нормальной функции печени и почек не требуется.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени учет показателя польза/риск. Синдром удлиненного интервала QT мониторинг, применение нецелесообразно.

Кларитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано. Нежизнеспособность плода в опытах на обезьянах и кроликах подтверждена при применении препарата в дозах, в 317 раз превышающих максимально рекомендованные для человека. В дозе, в 2 раза превышающей максимально рекомендованную для человека, задержка развития плода приматов.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно.

Педиатрия: оценка безопасности и эффективности у детей до 6 мес. не проводилась.

Гериатрия: возможно незначительное повышение равновесной концентрации без ухудшения переносимости.

Сопутствующая патология: нарушение функции почек (КК<=30 мл/мин) ア печени повышение T1/2, что требует двухкратного снижения дозы или увеличения интервала между последовательными дозами.

Спирамицин

Влияние на плод: отсутствие негативного влияния.

Проникновение через плаценту: концентрация в плаценте в 5 раз превышает сывороточную. Концентрация в крови плода 50% от сывороточной.

Грудное вскармливание: применение нецелесообразно, безопасно в случае отсутствия нарушения функции печени у ребенка.

Педиатрия: применение безопасно.

Гериатрия: данных о влиянии возраста на эффективность и безопасность препарата нет. У лиц старше 75 лет отмечается двухкратное повышение T1/2.

Сопутствующая патология: биллиарная обструкция, выраженные нарушения функции печени возможно замедление выведения (риск нежелательных реакций).

Телитромицин

Влияние на плод: на людях не исследовано, на животных не выявлено.

Грудное вскармливание: нет данных.

Педиатрия: недостаточные данные.

Гериатрия: специфичных проблем при применении телитромицина не установлено.

Сопутствующая патология: нарушение функции печени и почек не требуют коррекции доз.

Эритромицин

Беременность: эстолат обратимая гепатотоксичность у 10% беременных (применение не рекомендовано).

Влияние на плод: на крысах не выявлено.

Грудное вскармливание: применение безопасно.

Педиатрия: применение безопасно. У детей первых недель жизни может вызвать пилоростеноз. В данном случае предпочтительно применение 16членных макролидов.

Гериатрия: специфичных проблем при применении эритромицина не установлено.

Сопутствующая патология: сочетанное нарушение функции почек и печени при дозировке 4 мг/сут (редко гепатотоксичность, чаще эстолат); временное снижение слуха, появление желудочковых аритмий, удлинение интервала QT; аритмии, удлинение QT в анамнезе риск аритмий при применении высоких доз.

Взаимодействие

Основной причиной ограничения применения макролидов с другими препаратами является их взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах.

Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую терапевтическую широту и метаболизирующимися с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий.

Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения препаратов (тяжелая печеночная и почечная недостаточность).

Влияние на степень абсорбции азитромицина оказывают магний или алюминийсодержащие антациды.

Комбинация

Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация b-лактамов с высокими дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для перекрытия атипичных возбудителей, в отношении которых неэффективны b-лактамы.

Ввиду идентичного механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект последнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый в схемы терапии Mycobacterium spp. и Legionella spp.инфекций совместно с кларитромицином, ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего.

Комбинированное применение макролидов возможно с: b-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином.

Нежелательные лекарственные реакции

Нежелательные реакции, требующие отмены препарата:

  • Аллергические реакции: анафилаксия и отек Квинке (крайне редко)
  • Острый холестатический гепатит
  • Кардиотоксическое действие (удлинение интервала QT, аритмии)
  • Псевдомембранозный колит
  • Острый интерстициальный нефрит
  • Обратимое снижение слуха
  • Нежелательные реакции, требующие внимания, если они длительно сохраняются и/или плохо переносятся:

  • Аллергические реакции (крапивница, зуд кожи)
  • Боль в месте введения раствора
  • Реакции со стороны ЖКТ (тошнота, рвота, изменение вкуса (кларитромицин), боль и неприятные ощущения в животе, диарея)
  • Головокружение и головная боль (крайне редко)
  • Макролиды характеризуются хорошей переносимостью. Наиболее характерные нежелательные реакции наблюдаются со стороны желудочнокишечного тракта. В случае применения азитромицина и кларитромицина их частота редко достигает 12%, но может доходить до 32% при применении эритромицина основания. При применении джосамицина, кларитромицина, спирамицина и высоких доз эритромицина (>=4 мг/сут) возможно развитие острого холестатического гепатита. При проведении высокодозной терапии эритромицином в сроки от 36 ч до 8 суток возможно обратимое снижения слуха. Высокие дозы эритромицина, телитромицина и спирамицина могут вызвать удлинение интервала QT и возникновение желудочковой тахикардии типа torsades de pointes . Крайне редко наблюдаются и перекрестные аллергические реакции ко всем макролидам. Их характерной чертой при применении азитромицина является возобновление в отдаленные сроки после прекращения симптоматической терапии, что требует наблюдения в течение 3-4 недель.

    Макролиды могут способствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии Clostridium dificilleассоциированного псевдомембранозного колита, диареи, вагинального или орального кандидоза.

    Несколько чаще непереносимость макролидов наблюдается при их длительном применении или назначении высоких доз. Однако и в этом случае необходимость прекращения терапии отмечена не чаще, чем в 3% случаев.

    Литература:

    1. Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. М.: Фармединфо; 2002

    2. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич; 1998

    3. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Руководство для врачей. М.: Боргес; 2002

    4. Сharles L., Segerti J. Choosing the right macrolide antibiotic. A guide to selection. Drugs 1997; 53: 349-357.

    5. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: Nature of the resistance elements and their clinical implications. CID 2002; 34: 482-492.

    6. Reese R.E., Betts R.F., Gumustop B. Handbook of antibiotics. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000

    7. Retsema J., Fu W. Macrolides: structures and microbial targets. Int J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl 1):3-10.

    8. Rubinstein E. Comparative safety of the different macrolides. Int J Antimicrob Agents 2001;18:S71-76.

    9. Sinisalo J., Mattila K., Valtonen V., Anttonen O., Juvonen J., Melin J., Vuorinen Markkola H., Nieminen M.S., for the Clarithromycin in Acute Coronary Syndrome Patients in Finland (CLARIFY) Study Group. Effect of 3 months of antimicrobial treatment with clarithromycin in acute nonQwave coronary syndrome. Circulation 2002;105:1555.

    10. Van Bambeke F., Tulkens P.M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001;18 (Suppl):S17(23).

    11. Von Rosensteil N.A., Adam D. Macrolide antibacterials. Drug interactions of clinical significance. Drug Saf 1995;13(2):105-122.

    12. Zhanel G.G., Dueck M., Hoban D.J., Vercaigne L.M., Embil J.M., Gin A.S., Karlovsky J.A. Review of macrolides and ketolides. Focus on respiratory tract infections. Drugs 2001; 61: 443-498.

    13. Zhanel G.G., Walters M., Noreddin A., Vercaigne L.M., Wierzbowski A., Embill J.M., Gin A.S., DouthwaiteS., Hoban D.J. The ketolides: a critical review. Drugs 2002;62:1771-1804.

    Опубликовано с разрешения администрации  Русского Медицинского Журнала.

    Источник: genmed.ru

    Классификация

    Группа макролидов имеет несколько разделений:

    1. В зависимости от количества присоединенных углеродных атомов:
      • препараты, имеющие 14 атомов углерода (например, Эритромицин, Кларитромицин, Олеандомицин);
      • средства с 15 атомами углерода (Азитромицин);
      • макролиды с 16 присоединенными атомами углерода (например, Джозамицин, Спирамицин, Рокситромицин);
      • 23 атома – принадлежат единственному препарату (Такролимус), одновременно относящемуся к списку препаратов макролидов и иммунодепрессантам.
    2. По способу получения антибиотиков: природное и синтетическое происхождение.
    3. По длительности эффекта:
      • короткое действие (Эритромицин, Спирамицин, Олеандомицин, Рокситромицин);
      • средняя продолжительность (Кларитромицин, Джозамицин, Флуритромицин);
      • «длинные» препараты (Азитромицин, Диритромицин).
    4. В зависимости от поколения препаратов:
      • средства 1 поколения;
      • макролиды 2 поколения;
      • 3 поколение антибиотиков (макролиды последнего поколения);
      • кетолиды – средства, химическая структура которых состоит из традиционного кольца с присоединением кетогруппы.

    Эффективность препаратов

    Антибиотики этой группы, особенно макролиды нового поколения, имеют широкий спектр действия. Они используются для борьбы с грамположительными микроорганизмами (стафилококками и стрептококками). На современном этапе наблюдается снижение чувствительности пневмококков и некоторых типов стрептококков к антибиотикам, имеющим 14 и 15 углеродных атомов в составе, однако, 16-членные препараты сохраняют свою активность против этих бактерий.

    Препараты эффективны для борьбы со следующими возбудителями:

    • некоторые штаммы микобактерий туберкулеза;
    • гарднерелла;
    • хламидия;
    • возбудитель коклюша;
    • микоплазма;
    • палочка, вызывающая развитие гемофильной инфекции.

    Механизм действия и преимущества

    Макролиды – тканевые препараты, поскольку их использование сопровождается тем, что концентрация активных веществ в мягких тканях намного выше, чем в кровеносном русле. Это связано со способностью вещества проникать в середину клеток. Препараты связываются с белковыми веществами плазмы, но степень такого действия варьирует от 20 до 90% (в зависимости от антибиотика).

    Механизм действия связан с тем, что макролиды угнетают процесс выработки белка микробными клетками, нарушают функциональность их рибосом. Кроме того, они обладают преимущественно бактериостатическим эффектом, то есть угнетают рост и размножение патогенных микроорганизмов. Препараты имеют низкую токсичность, не вызывают развитие аллергической реакции при комбинации с другими группами антибиотиков.

    Дополнительные преимущества средств последнего поколения:

    • длительный период полувыведения препаратов из организма;
    • транспортировка в очаг инфекции с помощью лейкоцитарных клеток;
    • отсутствие необходимости в продолжительном курсе лечения и частом приеме препаратов;
    • отсутствие токсического влияния на систему пищеварения;
    • при использовании таблетированных форм всасывание из ЖКТ более 75%.

    Макролиды в ЛОР-практике

    Препараты действуют на широкий спектр возбудителей заболеваний ЛОР-органов. Антибиотики рекомендованы для лечения бактериального тонзиллита, тонзиллофарингита, острого воспаления среднего уха и придаточных пазух, а также бронхита и пневмонии. Азитромицин в таблеткахМакролиды не используются в терапии паратонзиллита, воспаления надгортанника и абсцесса заглоточного пространства.

    Наибольшую распространенность в лечении верхних дыхательных путей обрел Азитромицин. Результаты исследований подтвердили эффективность применения препарата у детей при легкой и средней степени тяжести воспалительных процессов. Клинические проявления результативности лечения заключаются в нормализации температуры тела, устранении лейкоцитоза, субъективном улучшении состояния пациентов.

    Причины выбора макролидов в оториноларингологии

    Врачи отдают приоритет этой группе антибиотиков, основываясь на следующих моментах:

    1. Сенсибилизация к пенициллинам. У пациентов с риносинуситом или средним отитом на фоне аллергического насморка или бронхиальной астмы препараты пенициллинов, которые ставят на первое место, не могут быть использованы из-за аллергизирующих свойств. Их заменяют макролидами.
    2. Группа обладает противовоспалительным эффектом и широким спектром действия.
    3. Наличие инфекций, вызванных атипичными бактериями. Против таких возбудителей, вызывающих развитие некоторых видов тонзиллофарингита, хронического аденоидита, патологий носа, эффективны макролиды.
    4. Ряд микроорганизмов может образовывать специфические пленки, под которыми «проживают» возбудители, вызывая развитие хронических процессов ЛОР-органов. Макролиды способны воздействовать на патологические клетки в период их нахождения под такими пленками.

    Противопоказания

    Макролиды считаются относительно безопасными препаратами, которые могут назначаться для лечения детей, но даже они имеют некоторые противопоказания к применению. Нежелательно использовать средства этой группы при беременности и кормлении грудью. Применение макролидов у детей до 6 месяцев не рекомендуется.

    Средства не назначают при наличии индивидуальной гиперчувствительности к активным компонентам, при тяжелых патологиях печени и почек.

    Побочные эффекты

    Нежелательные реакции развиваются не часто. Могут наблюдаться приступы тошноты и рвоты, поноса, боли в животе. При негативном влиянии на печень пациент жалуется на повышение температуры тела, пожелтение кожных покровов и склер, слабость, диспепсические проявления.

    Со стороны центральной нервной системы могут наблюдаться цефалгия, легкое головокружение, изменение работы слухового анализатора. Местные реакции могут развиваться при парентеральном введении препаратов (воспаление вен с образованием в них тромбов).

    Представители группы

    Большинство макролидов нужно принимать за час до приема пищи или через несколько часов после него, поскольку при взаимодействии с продуктами питания происходит снижение активности препаратов. Жидкие лекарственные формы принимаются по расписанной лечащим врачом схеме.

    Обязательно нужно соблюдать ровные промежутки времени между приемами антибиотиков. Если пациент пропустил прием, употребить лекарство следует как можно раньше. Удваивать дозировку препарата в момент следующего приема запрещено. В период лечения обязательно следует отказаться от употребления спиртных напитков.

    Проветривание комнатыЭритромицин

    Выпускается в виде пероральных форм, суппозиторий, порошка для инъекций. Этот представитель может использоваться в период беременности и лактации, но под строгим контролем лечащего врача. Для лечения новорожденных не назначается из-за возможности развития сужения выходного отдела желудка (пилоростеноз).

    Рокситромицин

    Выпускается в форме таблеток. Спектр активности схож с предыдущим представителем группы. Его аналоги – Рулид, Рокситромицин Лек. Отличия от Эритромицина:

    • процент попадания препарата в кровь выше, не зависит от поступления пищи в организм;
    • более продолжительный период выведения;
    • лучшая переносимость средства пациентами;
    • хорошо взаимодействует с препаратами иных групп.

    Назначается для борьбы с воспалением миндалин, гортани, придаточных пазух стрептококкового характера, инфекции, вызванной микоплазмами и хламидиями.

    Кларитромицин

    Выпускается в таблетках и порошках для инъекций. Аналоги – Фромилид, Клацид. Кларитромицин имеет высокую биодоступность, хорошо переносится пациентами. Не используется для лечения новорожденных, беременных и кормящих матерей. Препарат эффективен против атипичных микроорганизмов.

    Азитромицин (Сумамед)

    Макролид, относящийся к классу антибиотиков с 15 атомами углерода. Выпускается в виде таблеток, капсул, порошков для инъекций и сиропа. Отличается от Эритромицина большим процентом поступления в кровеносное русло, меньшей зависимостью от пищи, продолжительным сохранением лечебного эффекта после окончания терапии.

    Спирамицин

    Антибиотик природного происхождения, имеющий 16 углеродных атомов в составе. Эффективен в борьбе с возбудителями пневмонии, которые устойчивы к другим представителям макролидов. Может назначаться для лечения женщин в период вынашивания ребенка. Вводится внутрь или в вену капельно.

    МакропенМакропен

    Активное вещество – мидекамицин. Макролид природного происхождения, действующий на те стафилококки и пневмококки, которые устойчивы к другим препаратам. Средство хорошо всасывается из кишечного тракта и отлично взаимодействует с представителями других групп медикаментов.

    Джозамицин

    Имеет несколько иной спектр действия, чем Эритромицин. Джозамицин борется с теми микроорганизмами, которые устойчивы к ряду макролидов, но при этом не способен подавить размножение ряда эритромициночувствительных бактерий. Выпускается в форме таблеток и суспензии.

    Условия назначения препаратов

    Чтобы лечение макролидами было эффективным, необходимо соблюдать ряд правил:

    1. Постановка точного диагноза, который позволяет уточнить наличие местного или общего воспаления в организме.
    2. Определение возбудителя патологии при помощи бактериологической и серологической диагностики.
    3. Выбор необходимого препарата на основании антибиотикограммы, локализации воспалительного процесса и степени тяжести болезни.
    4. Выбор дозировки средства, частоты введения, длительности курса лечения на основании особенностей препарата.
    5. Назначение макролидов с узким спектром действия при относительно легких инфекциях и с широким спектром при тяжелых заболеваниях.
    6. Наблюдение за эффективностью терапии.

    Перечень препаратов достаточно широкий. Только квалифицированный специалист может подобрать необходимое средство, которое будет наиболее эффективным для каждого конкретного клинического случая.

    Источник: anginamed.ru

    Комментарии

    Опубликовано в журнале:
    АНТИБИОТИКИ И ХИМИОТЕРАПИЯ »» 2003, 48; 11

    С. В. БУДАНОВ, А. Н. ВАСИЛЬЕВ, Л. Б. СМИРНОВА
    Научный центр экспертизы средств медицинского применения Минздрава России, Государственный научный центр по антибиотикам, Москва

    Макролиды — большая группа антибиотиков (природных и полусинтетических), основу химической структуры которых составляет макроциклическое лактонное кольцо с одним или несколькими углеводными остатками. В зависимости от числа атомов углерода в кольце макролиды подразделяются на 14-членные (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин), 15-членные (азитромицин) и 16-членные (джозамицин, мидекамицин, спирамицин).

    Первый представитель этой группы — эритромицин был открыт и внедрен в клинику в начале 50-х годов прошлого столетия, широко применяется и в настоящее время при лечении респираторных инфекций, болезней кожи и мягких тканей, а также в последние годы в круг его показаний вошли инфекции, вызываемые внутриклеточными «атипичными» бактериями.

    По спектру и степени антибактериальной активности представители этой группы близки, исключение составляют новые полусинтетические макролиды (азитромицин и кларитромицин), которые проявляют большую активность в отношении многих внутриклеточных бактерий, некоторых возбудителей опасных инфекций (бруцеллы, риккетсии), грамположительных и грамотрицательных неспорообразующих анаэробов и др. По механизму действия макролиды являются ингибиторами синтеза белка. Как правило, макролиды оказывают бактериостатическое действие, но в некоторых условиях: при изменении рН среды, снижении плотности инокулума, высоких концентрациях в среде могут действовать бактерицидно [1].

    Большинство клинически значимых представителей макролидов относится к 14- или 16-членным макролидам. Азитромицин является полусинтетическим производным эритромицина А, в котором метильная группа замещена атомом азота, образуя новую 15-членную структуру, выделенную в новую подгруппу, получившую название азалиды. По ряду свойств (большая активность против некоторых грамотрицательных бактерий, наибольшая пролонгированность действия, клеточная направленность фармакокинетики и др.) азитромицин отличается от своих предшественников [2].

    На фармацевтическом рынке России азитромицин широко представлен препаратом фирмы «Плива», который выпускается под торговым названием Сумамед.

    Спектр антимикробного действия

    Спектр действия базового антибиотика группы макролидов эритромицина во многом соответствует спектру других представителей этой группы. Эритромицин обладает преимущественной активностью против грамположительных кокков: он активен против стрептококков групп А, В, С, G, Streptococcus pneumoniae. Штаммы последних, устойчивые к бензилпенициллину, устойчивы и к макролидам. Штаммы Staphylococcus aureus обычно чувствительны к макролидам, однако возросшая их устойчивость к беталактамам не позволяет рекомендовать макролиды при стафилококковой инфекции как альтернативную группу антибиотиков без данных лабораторного исследования. Эритромицин активен против коринебактерий, сибиреязвенного микроба, клостридий, листерий, внутриклеточных бактерий (хламидий, микоплазм, легионелл) и атипичных микобактерий туберкулеза. К нему чувствительны некоторые спорообразующие грамположительные и грамотрицательные неспорообразующие анаэробы (табл. 1) [2].

    Химическая трансформация ядра молекулы эритромицина, завершившаяся получением азитромицина, привела к существенным изменениям свойств по сравнению с эритромицином: повышению активности в отношении H.influenzae, высокой активности против Moraxella catarrhalis, боррелий (МПК — 0,015 мг/л) и спирохет [3]. Среди полусинтетических макролидов наиболее широко известны азитромицин и кларитромицин; зарегистрированные в России, они применяются по широкому кругу показаний, особенно первый [4]. Оба препарата активны против Mycobacteriumfortuitum, M.avium complex, M.chelonae [5, 6]. Длительно и эффективно применяются с целью профилактики и лечения микобактериозов, являющихся частым осложнением у ВИЧ-инфицированных больных, в комбинациях с другими антибиотиками и химиотерапевтическими средствами.

    Таблица 1.
    Антимикробный спектр эритромицина [1]

    Микроорганизм

    Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

    пределы колебаний

    МПК5о

    Staphylococcus aureus

    0,05->50

    0,5

    Метициллино-/оксацшшинорезистентные S.aureus

    >128

    >128

    Streptococcus pyogenes (гр. А) (чувствительные к бензилпенициллину)

    0,005-0,2

    0,05

    Streptococcus pneumoniae (чувствительные к бензилпенициллину)

    0,001-0,2

    0,05

    Streptococcus agalactiae (гр. В)

    0,03-0,25

    0,1

    Streptococcus bovis

    0,03-0,5

    0,1

    Streptococcus гр D (Enterococcus)

    0,1->100

    1,0

    Streptococcus viridans

    0,02-1,6

    0,05

    Corynebacterium diphtheriae

    0,005-1,6

    0,01

    Clostridium perfringens

    0,1-4

    0,8

    Listeria monocytogenes

    0,1-0,3

    0,2

    Neisseria gonorrhoeae

    0,005-0,4

    0,1

    Neisseria meningitidis

    0,1-1,6

    0,4

    Haemophilus influenzae

    0,1-5,2

    3,1

    Campylobacter spp.

    0,05-> 50

    0,2

    Bacteroidesfragilis

    0,1-> 100

    <0,25

    Legionella pneumoniae

    0,06-0,5

    0,1

    Mycoplasma pneumoniae

    0,001-0,2

    0,05

    Chlamydia trachomatis

    0,1-0,5

    0,1

    Таблица 2.
    Сравнительная эффективность макролидов и других антибиотиков при ВВП, вызываемой типичными и «атипичными» возбудителями ([7] модифицированная)

    Возбудители

    Макролиды*

    Пенициллины

    Ингибиторозащищенные беталактамы

    Тетрациклины

    Streptococcus pneumoniae

    +

    +

    +

    +

    Haemophilus influenzae

    +

    +

    +

    +

    Moraxella catarrhalis

    +

    +

    +

    Chlamydia pneumoniae

    +

    +

    Mycoplasma pneumoniae

    +

    +

    Legionella spp.

    +

    +

    Примечание. * Среди макролидов азитромицин обладает наибольшей эффективностью в отношении частых возбудителей респираторных инфекций, таких как H.influenzae, M.catarrhalis, С.pneumoniae, M.pneumoniae.

    Отличительным свойством азитромицина является активность в отношении многих энтеробактерий (Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli). Значение МПК азитромицина для них колеблется в пределах 2—16 мг/л [7].

    Азитромицин и кларитромицин активны в отношении практически всех возбудителей респираторных инфекций, что выдвинуло эту группу антибиотиков на первый план при лечении инфекций верхних и нижних дыхательных путей. Особенно часто они применяются в эмпирической терапии среднего отита, фарингита, острого и обострения хронического бронхита, внебольничной пневмонии (ВВП). В случае последней эти макролиды проявляют высокую эффективность как при типичной ВВП, так и при вызываемой «атипичными» возбудителями (Chlamydia, Mycoplasma, Legionella и др.) (табл. 2) [8]. Гарантировать эффективное применение макролидов при эмпирической терапии респираторных инфекций и особенно ВВП возможно только при условии постоянного контроля резистентности возбудителей к антибиотикам на региональном и локальном уровнях, поскольку эти возбудители часто характеризуются мультирезистентностью, включающей большинство групп антибиотиков, используемых при бронхолегочной патологии.

    Современные макролиды (особенно полусинтетические) по широте и особенностям спектра действия превосходят антибиотики других групп. В пределах терапевтических концентраций они активны в отношении практически всех групп возбудителей внебольничных инфекций дыхательных путей (при необходимости — в комбинации с антибиотиками широкого спектра действия) [9]. Они высокоэффективны при внутрибольничных инфекциях, вызываемых многими грамотрицательными бактериями (табл. 3). В спектр их действия входят многие внутриклеточные возбудители таких тяжелых инфекций, как боррелиоз, риккетсиозы; а также микобактериозы, вызываемые атипичными микобактериями. Азитромицин активен в отношении энтеробактерий in vitro и в клинике при заболеваниях ими вызываемых; наряду с кларитромицином эффективно применяется при лечении геликобактериоза, кампилобактериоза. Азитромицин, эффективен при острых и хронических инфекциях, передаваемых половым путем (C.trachomatis, Ureaplasma urealyticum); при гонококковом уретрите и цервиците в сочетании с фторхинолонами. Азитромицин и кларитромицин широко применяются и являются основными средствами профилактики и лечения (в сочетании с другими химиотерапевтическим средствами) микобактериозов при ВИЧ-инфекции [10].

    Таблица 3.
    Активность новых макролидов в отношении основных респираторных патогенов [9]

    Микроорганизм

    Минимальная подавляющая концентрация, мг/л

    азитромицин

    кларитромицин

    рокситромицин

    эритромицин

    Streptococcus pneumoniae (частота выделения 20—50%)

    0,02

    0,015

    0,03

    0,03

    Streptococcus pyogenes

    0,12

    0,015

    0,06

    0,03

    Haemophilus influenzae

    0,25

    4,0

    4,0

    4,0

    Moraxella catarrhalis

    0,03

    0,03

    0,25

    0,12

    Chlamydia pneumoniae

    0,06

    0,06

    0,05

    0,1

    Mycoplasma pneumoniae

    0,01

    0,01

    0,03

    0,01

    Legionella pneumoniae

    1,0

    0,5

    0,25

    1,0

    Таблица 4.
    Рекомендации по эмпирической терапии ВВП, разработанные научными сообществами стран Европы, США и Канады ([модифицированная])

    Страна-разработчик рекомендации

    Контингент больных, степень тяжести заболевания

    Препараты выбора для эмпирической терапии

    Северная Америка (Infectious Diseases Society of America)

    Амбулаторные больные Госпитальные больные (тяжелые формы ВВП)

    Макролиды, фторхинолоны или доксициклин Беталактамы + макролиды или фторхинолоны

    США (American Thoracic Society)

    Амбулаторные больные

    Макролиды или тетрациклины, беталактамы или ко-тримоксазол + макролиды

    Амбулаторные больные

    Беталактамы или ко-тримоксазол +

    с сопутствующими заболеваниями

    макролиды

    Тяжелое течение ВВП

    Беталактамы + макролиды; имипенем или фторхинолоны

    Канада (Canadian Consensus Conference Group)

    Больные ВВП без сопутствующих заболеваний

    Макролиды или тетрациклины (доксициклин)

    Больные ВВП с сопутствующими заболеваниями

    Беталактамы, ко-тримоксазол + фторхинолоны

    Больные с тяжелым течением ВВП (ОРИТ)

    Беталактамы + макролиды/фторхинолоны; фторхинолоны + беталактамы

    Германия

    ВВП средней тяжести

    Беталактамы (амоксициллин) или макролиды

    Тяжелое течение ВВП

    Макролиды + беталактамы

    Франция

    ВВП средней тяжести

    Макролиды или аминопенициллины

    Тяжелое течение ВВП

    Макролиды или фторхинолоны + беталактамы

    Испания

    ВВП средней тяжести

    Аминопенициллины, ко-амоксиклав

    Тяжелое течение ВВП

    Макролиды + беталактамы

    При профилактике ревматической лихорадки в случаях аллергии к беталактамам азитромицин является средством выбора, что обусловлено бактерицидностью его действия и эффективностью коротких курсов применения (1 раз в сутки в течение 5 дней) [3].

    Проблема резистентности и возможности макролидов

    Практикуемое, наряду с макролидами, применение антибиотиков широкого спектра действия, в том числе и современных (беталактамы, карбапенемы, аминогликозиды, фторхинолоны и др.), при лечении тяжелых форм грамположительной инфекции способствовало повышению уровня их потребления и соответственно селекции и распространению множественной антибиотикорезистентности среди различных групп микроорганизмов. В течение последних 10—15 лет во многих регионах Европы, Северной Америки, Канады получили распространение устойчивые к бензилпенициллину пневмококки (PRSP). В серьезную проблему превратились диагностика и терапия ВВП, вызываемой «атипичными» возбудителями (C.pneumoniae, M.pneumoniae, Legionella spp.) [9, 10]. Характерно, что выделяемые при ВВП пневмококки были устойчивы не только к бензилпенициллину, но и к антибиотикам других групп, в том числе и к макролидам.

    Несмотря на это научными сообществами многих стран (США, Канада, Германия, Франция и др.) были разработаны рекомендации по эмпирической терапии ВВП, основу которых составили макролиды в монотерапии, в сочетании с беталактамами, тетрациклинами, фторхинолонами в зависимости от формы и тяжести заболевания (табл. 4) [10—12]. Все рекомендации включают макролиды как препараты первоочередного выбора при лечении ВВП у больных < 60 лет без сопутствующих заболеваний.

    В последние годы полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) прочно вошли в практику лечения респираторных инфекций и инфекционно-воспалительных заболеваний другой локализации. Они превосходят природные макролиды по спектру и степени антибактериальной активности, по фармакокинетическим свойствам и другим параметрам [13]. Тем не менее имеются публикации о выделении пневмококков, устойчивых и к новым макролидам. Однако к этим сообщениям следует относиться критически, так как они основаны на данных определения чувствительности к эритромицину. Описанные вспышки инфекций, вызываемых множественноустойчивыми штаммами S.pneumoniae (DRSP), охватывающие крупные медицинские центры или отделения больниц, чаще относятся к середине 90-х годов прошлого столетия (наблюдались в странах Западной и Центральной Европы, где средняя частота выделения DRSA составляла 20—25%) [14—15]. В России устойчивые к новым макролидам штаммы S.pneumoniae выделяются редко, уровень резистентное™ в целом не превышает 3—7% [16].

    В настоящее время в большинстве регионов мира резистентность к макролидам сохраняется на низком уровне (обычно не превышает 25%). Следует отметить, что в большинстве случаев распространение устойчивости пневмококков к макролидам было связано с их неоправданно частым назначением, без достаточных показаний. Ограничение применения эритромицина лишь строгими показаниями сопровождается снижением уровня резистентности к применяемому препарату и к новым макролидам. Следует отметить, что по спектру действия и степени активности в отношении большинства видов микроорганизмов in vitro макролиды — природные и полусинтетические — отличаются мало. Различия в химиотера-певтической эффективности новых макролидов in vivo и в клинике обусловлены, в основном, особенностями фармакокинетики и связанными с нею фармакодинамическими показателями.

    Фармакокинетика и фармакодинамика макролидов

    Если оптимизация схем лечения эритромицином осуществляется на основе оценки времени (Т), в течение которого уровень концентрации антибиотика в крови превышает значение его МПК для выделенного патогена (т. е. Т > МПК), то такой подход неприемлем для азитромицина. Это обусловлено тем, что клиническая эффективность азитромицина определяется в основном соотношением площади под фармакокинетической кривой AUC и чувствительностью возбудителя к нему в значениях МПК антибиотика (т. е. AUC/МПК). В связи с низкими концентрациями азитромицина в крови (Стах 0,4—0,7 мг/л, в зависимости от дозы), показатель Т > МПК не может служить мерой измерения его эффективности in vivo (т. е. быть предиктором эффективности). Для кларитромицина оцениваемым показателем, как и в случае эритромицина, остается Т > МПК. Значения Сmax кларитромицина в зависимости от величины принимаемой дозы — 250 и 500 мг колебались от 0,6—1 мг/л до 2—3 мг/л соответственно, превышая значения МПК90 для основных возбудителей ВВП (S.pneumoniae, H.infleuenzae, M.catarrhalis) при условии двухкратного введения препарата в сутки (каждые 12 часов) [17, 18].

    Сопоставление результатов клинической эффективности азитромицина с данными in vivo (при экспериментальных инфекциях) показывает, что они являются более значимыми, чем получаемые при определении чувствительности выделенного возбудителя in vitro. Наиболее важную роль при прогнозе эффективности азитромицина (в меньшей степени кларитромицина, рокситромицина) играет продолжительность экспозиции возбудителя с высокими внутриклеточными концентрациями антибиотика в очаге инфекции, в нейтрофилах, моноцитах периферической крови. Причем концентрации антибиотика в тканях значительно превышают значение его МПК90 практически для всех возбудителей ВВП в течение 8 дней и более после однократного приема внутрь в сутки в стандартном режиме дозирования [19].

    Высокий уровень тканевого проникновения новых макролидов, особенно азитромицина, и длительное их пребывание в очаге инфекции позволяют оптимизировать режимы их применения на основе фармакодинамических показателей [20].

    Тканевая и клеточная кинетика макролидов

    Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин) обладают принципиальными преимуществами по сравнению с природными макролидами: расширенным спектром и активностью в отношении большинства «легочных» патогенов, активностью не только против грамположительных, но и многих грамотрицательных бактерий (H.influenzae, M.catarrhalis, «атипичных» возбудителей), антианаэробной активностью, а также высоким клеточным и тканевым проникновением. Это является основанием для их широкого применения при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей и других инфекционно-воспалительных заболеваний. Отмеченное быстрое возрастание устойчивости пневмококков к макролидам in vitro не всегда сопровождается снижением эффективности препаратов в клинике [21, 22]. Это обусловлено тем, что в реализации клинического эффекта азитромицина, и в меньшей степени других макролидов, большее значение имеют их фармакокинетические (Ф/К) и фармакодинамические (Ф/Д) свойства, которые существенно отличаются от характерных для других групп антибиотиков [13, 21].

    Таблица 5.
    Отличительные характеристики азалидов и макролидов [24]

    Азалиды

    Макролиды

    15-членное кольцо содержит азот, кислород и углерод Двухосновное соединение

    Химические свойства

    14 и 16-членные кольца содержат углерод и кислород Одноосновные соединения

    Интенсивное внутриклеточное проникновение Пролонгированный период полувыведения (однократное введение в сутки)

    Фармакокинетика

    Слабая или умеренная тканевая и клеточная пенетрация T1/2 средней продолжительности (2-кратное введение в сутки)

    Грамположительные микроорганизмы и некоторые грамотрицательные аэробы Атипичные бактерии Анаэробы

    Антимикробный спектр

    Грамположительные аэробы

    «Атипичные» бактерии Анаэробы

    Рис. 1.
    Концентрация макролидов в сыворотке крови.

    Макролиды противопоказания

    Здесь и на рис. 2, 3: — азитромицин (Az), — кларитромицин (Clar).

    Рис. 2. Концентрация макролидов в гранулоцитах.

    Макролиды противопоказания

    Рис. 3.
    Концентрация макролидов в моноцитах.

    Макролиды противопоказания

    В противоположность кларитромицину концентрация азитромицина в крови редко превышала средние значения его МПК даже в отношении чувствительных к антибиотику штаммов S.pneumoniae, что приводило к выводу о его недостаточной клинической эффективности при пневмококковой инфекции. Однако, в связи с определяющей ролью высоких клеточных концентраций новых макролидов в реализации клинического эффекта, становится понятным отсутствие корреляции между выявляемой резистентностью S.pneumoniae к макролидам in vitro и проявлением их клинической эффективности. Несмотря на низкие значения концентраций азитромицина в крови, обнаруживаемые после завершения введения, резистентность возбудителей к нему не развивается. Больной полностью излечивается клинически и бактериологически при полной эрадикации возбудителя благодаря бактерицидному действию высоких внутриклеточных концентраций антибиотика (рис. 1—3) [23].

    В противоположность низким уровням азитромицина и умеренным кларитромицина в сыворотке крови, содержание их в гранулоцитах, моноцитах, лимфоцитах и фибробластах обнаруживается в концентрациях, многократно превышающих значения МПК антибиотиков для многих микроорганизмов.

    Макролиды проникают и концентрируются в кислых органеллах фагоцитов, причем азитромицин в наиболее высоких концентрациях. Более высокие уровни азитромицина в клетках обусловлены особенностями его химической структуры — наличием в его 15-членном кольце, наряду с кислородом и углеродом, атома азота, отсутствующего в 14- и 16-членных макролидах (рис. 4). В результате модификации молекулы азитромицин ведет себя как двухосновное соединение в отличие от моноосновных макролидов (табл. 5) [13]. Для него характерна продолжительная задержка в клетках в высоких концентрациях в течение 7—10 и более дней после окончания лечения и пролонгированный Т1/2 (68 ч). Более высокие внутриклеточные концентрации азитромицина по сравнению с 14- и 16-членными макролидами обусловлены его прочной связью с кислыми органеллами клеток [24]. При этом клеточная кинетика имитирует подъемы и падение концентраций в крови перед каждым повторным введением, как это имеет место при лечении кларитромицином [25].

    Рис. 4.
    Структура макролидов.

    Макролиды противопоказания

    Низкие концентрации современных азалидов, обнаруживаемые в сыворотке крови, являются причиной опасений неудач при лечении бактериемии. Однако все макролиды, особенно азитромицин, присутствуют в высоких концентрациях в очаге инфекции, в циркулярующих ПМЯЛ, которые фагоцитируют и освобождают организм от возбудителя при его контакте с высокими бактерицидными концентрациями антибиотика в клетке. Высокие концентрации азитромицина в ПМЯЛ обеспечивают его присутствие в них в высоких концентрациях в течение нескольких дней после завершения курса лечения [24]. С точки зрения активности азитромицина в очаге инфекции важными являются данные о зависимости накопления его от наличия воспаления в тканях. Сравнительное изучение интерстициальной жидкости очага воспаления на модели инфицированного или интактного блистеров у волонтеров показало, что концентрация азитромицина в инфицированном блистере значительно выше, чем в неинфицированном (рис. 5) [26]. Показано также, что концентрация азитромицина в ткани легких при воспалении в 5—10 раз выше, чем обнаруживаемая при биопсии здоровой легочной ткани в диагностических целях.

    Рис. 5.
    Значения AUC 0- 24 азитромицина в сыворотке крови и блистере при воспалении и его отсутствии.

    Макролиды противопоказания

    В отсутствие воспаления — I, при воспалении — II.

    Длительное сохранение в высоких концентрациях азитромицина внутриклеточно в воспаленных тканях важно с клинической точки зрения, поскольку позволяет оптимизировать его активность в очаге инфекции за счет максимальных показателей AUC/МПК и Т > МПК.

    ПМЯЛ, другие клетки крови и тканей участвуют в клиренсе бактерий из очагов инфекции или крови. Лизосомы с накопленным в них антибиотиком и фагосомы с фагоцитированными бактериями формируют в клетке фаголизосомы, где происходит контакт возбудителя с очень высокими концентрациями препарата (см. рис. 2, 3). Здесь активность азитромицина максимальная не только в отношении чувствительных патогенов, но и умеренно чувствительных, МПК антибиотика для которых составляет 32 мг/л. Высокий пиковый уровень азитромицина в ПМЯЛ (> 80 мг/л), в моноцитах (100 мг/л) и длительное его сохранение (> 12 дней) на уровне 16— 32 мг/л обеспечивают быстрое освобождение клеток от возбудителей. В пределах этих концентраций возможна оптимизация режимов применения антибиотика по фармакодинамическим критериям AUC/МПК и Т > МПК.

    Максимальные внутриклеточные концентрации кларитромицина значительно ниже, обнаруживаемых при приеме азитромицина, его пиковые концентрации составляют 20—25 мг/л, снижаясь до 5 мг/л перед повторным введением (через 8—12 ч). При значениях МПК этого антибиотика до 4—8 мг/л в отношении S.pneumoniae фармакодинамические показатели могут быть неблагоприятными и сопровождаться клиническими неудачами.

    Анализ фармакодинамических критериев устойчивости к макролидам и азитромицину свидетельствует о наибольшем значении в реализации клинического эффекта концентраций этих антибиотиков в ПМЯЛ и других клетках. Ошибки и просчеты при лечении макролидами наблюдаются при низких внутриклеточных концентрациях таких препаратов, как эритромицин и другие природные макролиды, причем применение первого из них с наибольшей частотой сопровождается развитием резистентности. Наиболее благоприятными Ф/К и Ф/Д показателями характеризуется азитромицин, который обладает наилучшим внутриклеточным проникновением, наибольшим временем сохранения в клетке в высоких концентрациях, что обусловливает быстрый клиренс возбудителя из организма больного, и предупреждает развитие резистентности. То есть тканевая и клеточная направленность фармакокинетики макролидов и аза л ид ов является важным отличием их от других групп антибиотиков. Если для беталактамов основным параметром, определяющим их клиническую эффективность, является степень чувствительности бактерий к их действию (выраженная в значениях МПК), то для новых макролидов предиктором эффективности являются Ф/Д показатели: время (Т) и площадь под фармакокинетической кривой (AUC), превышающие значения МПК антибиотиков для выделенных возбудителей (Т > МПК и AUC/МПК). Простое определение степени превышения МПК в отношении возбудителя и сопоставление ее значения с концентрацией антибиотика в крови, как это имеет место для беталактамов и аминогликозидов, в случае макролидов является недостаточным. Для них необходимо рассчитывать Ф/Д критерии с учетом концентраций препаратов в иммунокомпетентных клетках, обнаруживаемых при стандартных режимах применения, позволяющие гарантировать клиническую эффективность или положительную клиническую динамику заболевания и эрадикацию возбудителя [25].

    При анализе литературы за 10 лет применения азитромицина и предшествующего ему 40-летнего опыта лечения природными макролидами не было обнаружено сообщений о возникновении случаев бактериемии, связанных с макролидами, и о риске возникновения сепсиса Возрастание резистентности — это общебиологическая проблема, касающаяся всех групп антибактериальных препаратов и всех видов возбудителей, однако она еще не коснулась вплотную азитромицина, что обусловлено особенностями его химического строения, прочной связью с органеллами клетки, созданием в ПМЯЛ и других иммунокомпетентных клетках высоких концентраций антибиотика [27]. Быстрый киллинг и клиренс возбудителей из очага воспаления, высокие клеточные концентрации азитромицина при стандартных режимах лечения препятствуют формированию и распространению устойчивости к его действию, о чем свидетельствует низкая частота выделения устойчивых S.pneumoniae по сравнению с устойчивостью к пенициллинам. Наблюдения о возрастании устойчивости к макролидам относится чаще всего к старым природным антибиотикам этой группы, характеризующимся низким значением Т1/2 и быстрым выведением из организма [28]. Опасения относительно недостаточной эффективности старых макролидов и опасности развития осложнений, в том числе бактериемии, при длительном применении этой группы антибиотиков, не лишены оснований, что обусловливает ограничения показаний к их назначению инфекциями средней тяжести и короткими курсами.

    Выводы

    1. Современные полусинтетические макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, зарегистрированные в России) характеризуются сверхшироким спектром действия: они активны против большинства грамположительных микроорганизмов, многих грамотрицательных бактерий, «атипичных» внутриклеточных возбудителей респираторных инфекций; в спектр их действия входят также атипичные микобактерии, возбудители ряда опасных инфекционных заболеваний (риккетсий, бруцеллы, боррелий и др.) и некоторые простейшие. Они превосходят природные макролиды не только по широте спектра и степени антибактериальной активности, но и по бактерицидному действию на многие возбудители.

    2. Новые макролиды (особенно азитромицин) обладают улучшенными фармакокинетическими свойствами: пролонгированной фармакокинетикой (Т1/2 азитромицина, в зависимости от дозы, составляет 48—60 часов), способностью накапливаться и длительно задерживаться в иммунокомпетентных клетках в течение 8—12 суток после завершения 3—5-дневных курсов приема внутрь в стандартной дозе.

    3. Тканевая и клеточная направленность кинетики, пролонгированное действие новых макролидов, возможность их эффективного применения короткими курсами без опасности развития серьезных побочных реакций обусловливают невысокий риск развития и распространения антибиотикоустойчивости.

    4. Полусинтетические макролиды характеризуются высокой комплаентностью, улучшенными показателями стоимость эффективность (меньшая стоимость койко-дня, меньшие затраты на лекарственное и лабораторное обеспечение, на зарплату персонала и др.)

    ЛИТЕРАТУРА
    1. Anti-infective therapy /Mandell G. L., Douglas R. G., Bennett J. E. eds. New York; Edinburgh, London, Melbourne, 1985; 197-218.
    2. Antimicrobial Chemotherapy/ Greenwood D. ed. 4 th ed. Oxford 1995; 43-49.
    3. A practical approach to infectious diseases. Antibiotic Use. / Reese R. E., Belts R. F. eds. 4 th ed. Boston, New York; Toronto, 1996; 1461.
    4. Eisenberg E., Barza M. Azithromycin and clarithromycin. Curr Clin Top Infect Dos 1994; 14: 52-67.
    5. Noirby S. R. New macrolides and azalides. Any better that ery-thromycin? Infect Dis Clin Prac 1994; 3: 405—412.
    6. Zuckerman J. M., Kaye К. М. The newer macrolides: Azithromycin and clarithromycin. Infect Dis Clin North Am 1995; 9: 731—738.
    7. Dautzenberg B. Activity of clarithromycin against Mycobacterium avium infection in patients with acquired immunodificiency syndrome. Am Rev Respir Dis; 1991: 144: 564-603.
    8. Retsema J., Fu W. Macrolides structure and microbial targets. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: 1-10.
    9. O’Grady F., Lampert H. P., Finch R. G. Antibiotic and chemotherapy antiinfective agents and their use in therapy. 4th eds. Singapure. 1997;
    377-393.
    10. Pechere J. C. New perspective on macrolide antibiotics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: Suppl 1: 92-98.
    11. WiedemanM. S.,BassJ.B., Camplett G. D. et al. Guidelines for the initial management of adults with community-acquired pneumonia: diagnose, assessment of severity and initial antimicrobial therapy. Am Rev Respir Dis 1993; 148: 1418-1426.
    12. HettelfingesD., DowellS. E., YougenserJ. H. etal. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: a report from drug resistance S.pneumoniae. Therapeutic Working Group Arch Intern Med 2000; 160: 1399-1408.
    13. Amsden G. W. Advanced-generation macrolides tissue-directed antibiotics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: Suppl 1: 11—15.
    14. Baguero F. Trends an antibiotic resistance of respiratory patogens: an analisis and commentary of collaboratore surveillence study. J Antimicrob Chemother 1996; 38: Suppl A: 117—132.
    15. Tomas A. Antibiotic resistance in Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 1997; 24: Suppl 1:55-88.
    5. Возможность создания новых полусинтетических соединений в группе макролидов с новой направленностью биологических эффектов (противовоспалительное, антипаразитарное действие и др.) путем трансформации молекулы позволяет рассматривать макролиды как одну из наиболее важных и перспективных групп антибиотиков в последующие десятилетия.
    16. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под ред. Страчунского Л. С., Белоусова Ю. Б., Козлова С. Н. М.: 2002; 384.
    17. Conte J. E., Golden J., Duncan S. et al. Single dose intrapulmonare pharmacokinetics of azithromycin, clarithromycin, ciprofloxacin and cefuroxime in volonteer subjects. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:617-622.
    18. Clarithromycin product information. Abbott 1997.
    19. Amsden G. W. Erythromycin, clarithromycin and azithromycin are the differences real? Clinical Therapeutics 1996; 16: 56—72.
    20. Carcon C. Clinical relevance of intracellulare and extracellular macrolide. Infection 1995; 25: Suppl 1: 10—14.
    21. Drusano G. L., Craig W. A. Relevance of pharmacokinetics and phar-macodynamics in the selection of antibiotics for respiratory tract infe-tions. J Chemother 1997; 9: Suppl 3: 38—44.
    22. Peters D. H., Friedel H. A., McTavish D. Azithromycin. A review of antimicrobial activity, pharmacokinetic properties and clinical efficacy. Drugs 1990; 44: 750-799.
    23. Van Bambeke F., Tulkens P. M. Macrolides: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Intern J Antimicrob Agents 2001; 18: 17—23.
    24. Amsden G. W. Pharmacological consideration in the emergence of resistance. Ibid; 1999; Supppl 11: 7-14.
    25. Craig W. A. Choosing an antibiotic on the basis of pharmacodynamics. Ear Nose Throgt 1998; 77: Suppl 6: 7-12.
    26. Freemen C. D. Quintiliani C. H., Nicolan SD. P. Intracellulare and extracellular penetration of azithromycin into inflammatory and noinflam-matory blister fluid. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 2449— 2451.
    27. Cambridge Med Publication 1998; 10. 3. Advisory panel on macrolide pharmacology and efficacy Meeting Brussels, 1998.
    28. Retsema J. A., GirardA. K., Brennan L. A. etal. Lack of emergence of significant resistant in vitro and in vivo to the new azalide antibiotic azithromycin. Eur J Clin Microbiol Infect Dis J 1991; 10: 843-846.

    Источник: medi.ru


    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

    Этот сайт использует Akismet для борьбы со спамом. Узнайте как обрабатываются ваши данные комментариев.